周高禮，趙鳳朝

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是臨床多見于中老年女性的慢性退行性慢性疾病，其主要臨床特征為骨贅增生、軟骨下骨損傷、膝關(guān)節(jié)軟骨破壞和滑膜炎癥等，嚴(yán)重影響病人的日常生活和工作，因此KOA的早期診斷和有效的積極治療對于延緩病變發(fā)展，重建膝關(guān)節(jié)功能至關(guān)重要［1-2］。目前臨床治療KOA 最主要的手段是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Knee Arthroplasty，TKA），TKA 治療KOA 具有較好的遠(yuǎn)期療效，但同時(shí)也存在明顯的術(shù)后腫脹、疼痛、功能受限等問題，不利于病人的術(shù)后恢復(fù)［3］。因此筆者考慮在手術(shù)治療的同時(shí)輔助藥物治療以達(dá)到減輕疼痛、緩解炎癥和改善關(guān)節(jié)功能、矯正畸形等目的。尼美舒利是國內(nèi)臨床常用的一種磺酰苯胺類非甾體抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammation Drugs，NSAIDs），對環(huán)氧化酶2（COX-2）具有選擇性抑制作用，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用［4］。臨床研究顯示，尼美舒利治療KOA和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）安全有效，對輕中度病人的總有效率可超過90%［5］。近年來，隨著KOA診斷和治療效果評價(jià)標(biāo)志物研究的不斷深入，越來越多的研究證實(shí)一些促炎因子在KOA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，除了傳統(tǒng)的白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，高遷 移 率 簇 蛋 白 B1（High Mobiligy Group Box-1，HMGB1）、鈣結(jié)合蛋白S100A12開始受到關(guān)注，二者均被指出參與了KOA的病理過程，可能是導(dǎo)致滑膜炎持續(xù)發(fā)生慢性變化的重要因素，有可能是潛在的反映KOA疾病嚴(yán)重程度和治療情況的生物標(biāo)志物［6-7］。本研究主要是對尼美舒利輔助全膝置換術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效及對HMGB1、S100A12的影響進(jìn)行觀察和探討，從而為進(jìn)一步改善KOA的治療效果提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年2月至2018年11月在天門市第一人民醫(yī)院接受單膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的96例膝骨關(guān)節(jié)炎病人作為研究對象進(jìn)行研究，將所有病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組48 例和聯(lián)合組48 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］為診斷依據(jù)確診，接受KOA手術(shù)；（2）由同一組手術(shù)醫(yī)師完成手術(shù)，應(yīng)用相同品牌和類型的假體；（3）病人及近親屬均知情同意，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在膝關(guān)節(jié)感染者；（2）已知假體翻修者；（3）創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；（4）合并其他不適合接受手術(shù)治療的內(nèi)科疾病者；（5）過敏體質(zhì)者，或?qū)Ρ狙芯繎?yīng)用藥物過敏者；（6）有鎮(zhèn)靜藥物、阿片類藥物術(shù)前應(yīng)用史者；（7）年齡在80歲以上者；（8）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅳ級者；（9）腎功能不全或有凝血功能異常者。對照組中男22例，女26例，年齡范圍55～78歲，年齡（65.72±5.79）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍22.5～28.0 kg/m2，BMI（26.20±2.89）kg/m2；手術(shù)時(shí)間范圍 83～127 min，手術(shù)時(shí)間（104.30±9.94）min，術(shù)后平均引流量范圍138～620 mL，術(shù)后平均引流量（377±118）mL；術(shù)前合并疾病包括冠心病2例、高血壓8例、糖尿病4例。聯(lián)合組中男25例，女23例；年齡范圍55～78歲，年齡（66.10±6.24）歲；BMI范圍22.0～28.0 kg/m2，BMI（25.97±2.52）kg/m2；手術(shù)時(shí)間范圍80～135 min，手術(shù)時(shí)間（105.11±10.36）min；術(shù)后平均引流量范圍135～600 mL，術(shù)后平均引流量（359±120）mL；術(shù)前合并疾病包括冠心病4例、高血壓10例、糖尿病3例。兩組病人上述年齡、性別、BMI、合并疾病情況、手術(shù)情況等指標(biāo)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法所有病人均由同一組手術(shù)醫(yī)師應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化的TKA外科操作技術(shù)完成手術(shù)，均應(yīng)用同一種人工膝關(guān)節(jié)假體。手術(shù)麻醉方式均為靜脈-吸入復(fù)合麻醉，手術(shù)后對病人應(yīng)用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛，時(shí)間為48 h。所有病人均選擇膝關(guān)節(jié)正中縱切口作為手術(shù)入路，由髕骨內(nèi)側(cè)進(jìn)入，行髕下脂肪墊、骨贅、半月板切除，股骨遠(yuǎn)端截骨采用的方法為髓內(nèi)定位法，正側(cè)位觀察脛骨長軸和垂直桿處于平行位置，注意截骨高度不可超過12 mm，也不得小于8 mm。盡量選擇小的假體型號，若需要對病人進(jìn)行髕骨置換，則髕骨厚度應(yīng)保留約10～12 mm。術(shù)畢對下肢整體進(jìn)行加壓包扎。術(shù)后兩組病人均預(yù)防性應(yīng)用抗生素、抗凝藥物（如低分子肝素鈉，監(jiān)測下短期應(yīng)用）、營養(yǎng)支持和其他伴發(fā)疾病的積極控制治療等。麻醉消失后病人即開始進(jìn)行康復(fù)鍛煉，包括股四頭肌等長鍛和踝關(guān)節(jié)活動(dòng)鍛煉（麻醉蘇醒后即開始），膝關(guān)節(jié)持續(xù)被動(dòng)活動(dòng)（CPM）功能鍛煉（術(shù)后拔除引流管后），床邊站立（術(shù)后第3 天），助步器輔助行走鍛煉（術(shù)后第7 天）等，活動(dòng)幅度和強(qiáng)度均由較小開始，逐漸增大，定期復(fù)診了解病人假體和骨質(zhì)情況。

聯(lián)合組病人在上述基礎(chǔ)上同時(shí)給予尼美舒利分散片［樂普藥業(yè)（北京）有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20010426，批號180310］口服，術(shù)后第1 天開始服用，一次0.1 g，2次/天，連續(xù)服用4周。

1.3 觀察指標(biāo)治療效果評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］：術(shù)后對病人進(jìn)行隨訪，時(shí)間為12 個(gè)月，療效評價(jià)以隨訪過程中病人臨床癥狀改善情況為依據(jù)進(jìn)行。治療后膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度不受限，無疼痛，功能恢復(fù)正常為臨床控制；膝關(guān)節(jié)疼痛治療后基本消失，活動(dòng)無明顯受限為顯效；較手術(shù)前膝關(guān)節(jié)疼痛有好轉(zhuǎn)，活動(dòng)度有輕度受限為有效；治療后病人的膝關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)度均無改善甚至加重為無效?？傆行蕿榕R床控制、顯效、有效的例數(shù)和與總例數(shù)比值的百分率。

視覺模擬疼痛評分（VAS）［10］：分別于手術(shù)前和術(shù)后4周應(yīng)用VAS量表評價(jià)兩組病人手術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛情況，由病人進(jìn)行評價(jià)，0 分表示無痛，10 分表示劇痛，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越劇烈。

膝關(guān)節(jié)美國特種外科醫(yī)院功能評分（hospital for special surgery，HSS）［11］：分別于手術(shù)前和術(shù)后4周應(yīng)用HSS系統(tǒng)進(jìn)行手術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)功能評分。該系統(tǒng)共計(jì)疼痛、功能、肌力、活動(dòng)度、穩(wěn)定性和畸形等6個(gè)方面的評分，總分100分，分?jǐn)?shù)越高表示膝關(guān)節(jié)功能越好。

血清炎性因子檢測：分別約手術(shù)前和術(shù)后4周抽取兩組病人清晨空腹靜脈血，4 ℃下離心15 min（1 000g），取上層血清檢測血清IL-1、IL-6、CRP水平。

關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12 檢測：分別于手術(shù)前和術(shù)后4 周在無菌條件下抽取兩組病人的關(guān)節(jié)滑液，30 min 內(nèi)在4 ℃條件下離心20 min（5 000g），取上清液檢測關(guān)節(jié)滑膜液HMGB1、S100A12 水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑盒購買自美國Abnove公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究記錄所得數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行。用±s 描述計(jì)量資料，組間比較應(yīng)用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)。用例（%）表示計(jì)數(shù)資料，比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床治療效果比較末次隨訪結(jié)束時(shí)評價(jià)兩組病人的治療效果，聯(lián)合組與對照組臨床治療總有效率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 膝骨關(guān)節(jié)炎96例臨床治療效果比較/例（%）

2.2 兩組病人治療前后HSS、VAS評分及膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較治療前聯(lián)合組和對照組病人的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度和HSS 評分、VAS 評分比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后相比術(shù)前，兩組病人的HSS評分顯著升高，活動(dòng)度較明顯增加，VAS 評分顯著減小，且兩組病人治療后的這三項(xiàng)指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后HSS、VAS評分及膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較/±s

表2 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后HSS、VAS評分及膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較/±s

注：VAS為視覺模擬疼痛評分，HSS為特種外科醫(yī)院功能評分

組別對照組治療前治療后配對 t，P 值聯(lián)合組治療前治療后配對 t，P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數(shù)48 48 HSS評分/分40.59±5.16 82.63±7.96 26.029，0.000 41.30±5.54 93.05±7.20 93.368，0.000 0.650，0.517 6.726，0.000 VAS評分/分8.19±1.37 4.34±0.85 21.511，0.000 8.11±1.59 2.48±0.51 16.389，0.000 0.264，0.792 13.000，0.000膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度/°90.13±12.35 102.82±10.39 6.076，0.000 89.80±13.07 107.62±8.80 4.813，0.000 0.127，0.899 2.442，0.016

2.3 兩組病人治療前后血清炎癥因子水平比較聯(lián)合組和對照組病人治療前的血清IL-1、IL-6、CRP比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后血清IL-1、IL-6、CRP較治療前均顯著降低，且治療后聯(lián)合組血清 IL-1、IL-6、CRP 水平也顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后血清炎癥因子水平比較/±s

表3 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后血清炎癥因子水平比較/±s

注：IL-1為白細(xì)胞介素-1，IL-6為白細(xì)胞介素-6，CRP為C反應(yīng)蛋白

組別對照組治療前治療后配對 t，P 值聯(lián)合組治療前治療后配對 t，P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數(shù)48 48 IL-1/（ng/L）154.08±13.57 89.74±9.82 22.122，0.000 154.95±14.25 73.39±8.95 28.683，0.000 0.306，0.760 8.526，0.000 IL-6/（ng/L）639.72±155.68 173.40±33.71 39.452，0.000 652.62±133.50 109.65±26.33 76.382，0.000 0.436，0.664 10.326，0.000 CRP/（mg/L）18.93±9.41 14.50±7.72 1.868，0.068 19.20±9.96 8.72±4.46 6.061，0.000 0.137，0.891 4.492，0.000

2.4 兩組病人治療前后關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12水平比較治療前兩組病人的關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12 較治療前均顯著降低，且治療后聯(lián)合組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12水平比較/±s

表4 膝骨關(guān)節(jié)炎96例治療前后關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12水平比較/±s

注：HMGB1為高遷移率簇蛋白B1，S100A12為鈣結(jié)合蛋白

組別對照組治療前治療后配對 t，P 值聯(lián)合組治療前治療后配對 t，P 值兩組比較 t，P 值治療前治療后例數(shù)48 48 HMGB1/（ρg/mL）8.24±2.10 5.33±1.97 7.252，0.000 8.69±2.14 3.85±1.16 9.499，0.000 1.040，0.301 4.485，0.000 S100A12/（ng/mL）14.11±7.95 11.09±5.88 1.361，0.180 13.93±8.06 8.26±4.12 3.878，0.000 0.110，0.913 2.731，0.008

3 討論

TKA 經(jīng)過30 多年的臨床實(shí)踐已經(jīng)發(fā)展為一種十分成熟和成功的KOA手術(shù)方式，其可為病人提供一個(gè)功能良好且無痛的膝關(guān)節(jié)，而且其臨床治療效果隨著手術(shù)技術(shù)的不斷提高和膝關(guān)節(jié)假體的不斷改進(jìn)而越來越好。TKA 的適應(yīng)證為膝關(guān)節(jié)劇烈疼痛、嚴(yán)重不穩(wěn)、畸形、日常生活功能障礙，病人采用保守治療效果無效或效果不顯著。KOA 應(yīng)用TKA手術(shù)成功的關(guān)鍵在于合理掌握手術(shù)適應(yīng)證，掌握截骨和軟組織松解兩個(gè)關(guān)鍵的手術(shù)技術(shù)以及術(shù)后的功能的鍛煉［12］。TKA的術(shù)后鍛煉至關(guān)重要，但術(shù)后疼痛和炎癥反應(yīng)極為常見，不僅會延長住院時(shí)間，還會對病人術(shù)后早期功能鍛煉產(chǎn)生負(fù)面影響，從而極大地影響手術(shù)療效，延誤膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，因此采用藥物輔助療法以減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)和疼痛則具有重要的臨床意義。

非甾體消炎藥（NSAIDs）是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類非特異性骨關(guān)節(jié)炎治療藥物，隨著藥物的不斷應(yīng)用和發(fā)展，其治療骨關(guān)節(jié)炎的療效越來越高，同時(shí)副作用也越來越小。NSAIDs 的抗炎作用是通過抑制環(huán)氧化酶活性來獲得的，但COX-2 可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，而環(huán)氧化酶-1（COX-1）則對胃腸道黏膜的完整性具有保護(hù)作用，而早期的布洛芬、消炎痛、萘普生等非特異性NSAIDs 雖具有較好的抗炎作用，但同時(shí)胃腸道副作用發(fā)生率也較高［13，14］。近年來。選擇性 COX-2 抑制劑—尼美舒利的應(yīng)用在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療中顯示出較好的療效和耐受性。尼美舒利屬于磺酰苯胺類NSAIDs，為4-硝基-2-苯氧甲磺酰苯胺，具有明顯的解熱、抗炎和鎮(zhèn)痛作用，主要用于臨川治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、原發(fā)性痛經(jīng)和急性疼痛等，是目前國內(nèi)較為常用的一種NSAIDs，起效快，而且在減少胃腸道不良反應(yīng)和腎臟毒性方面的優(yōu)越性也較高［15］。研究［16］指出，尼美舒利單獨(dú)應(yīng)用治療輕度、重度骨關(guān)節(jié)炎的綜合療效約90%，甚至可達(dá)到95%左右，其可顯著改善病人的臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)。因此我們考慮對行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的病人輔助尼美舒利片治療，結(jié)果顯示，與單純手術(shù)治療的病人相比，聯(lián)合組病人的臨床總有效率顯著升高，其術(shù)后疼痛、膝關(guān)節(jié)功能和膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度都有顯著改善，而且血清炎性因子 IL-1、IL-6 和 CRP 減小幅度更大。提示 TKA 聯(lián)合尼美舒利片治療能進(jìn)一步提高手術(shù)療效，緩解術(shù)后疼痛，促進(jìn)術(shù)側(cè)膝關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)度的恢復(fù)，同時(shí)能顯著減輕炎癥反應(yīng)，這對于保證手術(shù)效果，促進(jìn)病人術(shù)后恢復(fù)至關(guān)重要。

HMGB1 是一種典型的核內(nèi)非組蛋白，其可通過與DNA 的結(jié)合來參與DNA 轉(zhuǎn)錄、組織、修復(fù)、重組和促進(jìn)細(xì)胞分化等生物學(xué)過程。但一旦HMGB1分泌至細(xì)胞外，則可發(fā)揮促炎作用。細(xì)胞內(nèi)的HMGB1可通過多種途徑被釋放到細(xì)胞外，如壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、內(nèi)毒素等活化細(xì)胞的分泌作用等，其可通過與包膜受體結(jié)合來促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)或促炎細(xì)胞因子的釋放［17］。由此可見，炎癥能促進(jìn)HMGB1 的胞外釋放，同時(shí)HMGB1 又可通過旁分泌、自分泌等方式促進(jìn)IL-1、TNF-α 等一些重要炎癥介質(zhì)的釋放，通過加大炎癥因子級聯(lián)作用使炎癥反應(yīng)加重。國內(nèi)外大量研究顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎病人關(guān)節(jié)液和血清中HMGB1 水平較對照組顯著升高，其可造成IL-1、IL-6 等炎性因子和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)明顯升高，而HMGB1與這些炎癥因子的復(fù)合物在關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用。還有學(xué)者研究指出，HMGB1在KOA病人滑膜和滑液中均過度表達(dá)，其表達(dá)水平與病人病情眼嚴(yán)重程度有關(guān)，其可能是KOA 發(fā)病的發(fā)展過程中的一種新的促炎因子［3］。鈣結(jié)合蛋白S100A12 是主要由中性粒細(xì)胞表達(dá)和分泌的一種廣泛參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和代謝性、腫瘤性疾病生理病理過程的鈣結(jié)合蛋白，其與鈣離子結(jié)合或受到其他炎癥物質(zhì)的刺激后可發(fā)生構(gòu)象變化，進(jìn)而將靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)暴露出來，通過與相應(yīng)配體的結(jié)合來發(fā)揮相關(guān)生物學(xué)功能。在KOA 的發(fā)生發(fā)展中，滑膜炎發(fā)揮著重要作用，滑膜組織分泌的很多活性因子參與刺激成骨樣細(xì)胞增殖和骨吸收，導(dǎo)致軟骨下骨、關(guān)節(jié)骨等發(fā)生增生性病變改變，S100A12 表達(dá)水平的升高可也可通過自身免疫和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解作用的增強(qiáng)來參與關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨關(guān)節(jié)炎疾病的活動(dòng)。S100A12 被認(rèn)為是高敏感性的炎癥性疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物，因此關(guān)節(jié)液中S100A12 高表達(dá)對骨關(guān)節(jié)炎病人軟骨破壞發(fā)揮著促進(jìn)性作用［7］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人關(guān)節(jié)液HMGB1 和S100A12 表達(dá)水平較治療前均顯著降低，而聯(lián)合尼美舒利的聯(lián)合組病人關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12 降低幅度較對照組更大，這說明尼美舒利可進(jìn)一步降低關(guān)節(jié)液HMGB1 和S100A12 水平，這可能與其緩解炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

綜上所述，尼美舒利輔助全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎可進(jìn)一步提高手術(shù)治療的療效，有助于顯著改善病人的臨床癥狀和膝關(guān)節(jié)功能，降低血清炎性因子水平和關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12 水平，關(guān)節(jié)液HMGB1、S100A12檢測可為膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供參考。