羅琪，陳泳伍

我國首個上市的腫瘤免疫治療藥物納武利尤單抗（Nivolumab，Nivo）為免疫檢查點抑制劑，其于2018年經國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于治療表皮生長因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性、既往接受過含鉑方案化療但疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年病人。納武利尤單抗通過與程序性死亡受體1（PD-1）受體結合，阻斷其與配體（PD-L1 和PD-L2）的相互作用，從而阻斷抗腫瘤免疫反應［1］。

納武利尤單抗于2014年首先在美國獲批上市，用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀上皮癌、尿路上皮癌、結直腸癌和肝細胞癌，相較于傳統(tǒng)化療，顯著延長了病人的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）［2-4］。然而，病人在治療過程中可能發(fā)生免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）如肝炎、心肌炎、皮膚毒性、肺炎等，其大多程度較輕，但也有少數(shù)嚴重的致命性irAEs的報道［5］。

2018年，加拿大安大略癌癥治療中心發(fā)布《免疫檢查點抑制劑毒性管理指南》（以下簡稱《指南》），旨在對免疫相關不良反應的處置提供參考和建議。國內目前已有納武利尤單抗致免疫相關性肺炎、納武利尤單抗致心臟毒性相關報道，尚無納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的文獻分析。本研究對國內外報道的關于納武利尤單抗致免疫相關性肝炎個案進行收集整理和分析，為臨床安全合理使用該藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed 以及Web of Science 數(shù)據(jù)庫（檢索時間為2015年3月至2019年8月），中文以“納武利尤單抗”“不良反應”“肝炎”；英文以“Nivolumab”“l(fā)iver”“hepatic”“hepatitis”“hepatotoxicity”等為關鍵詞，收集國內外公開發(fā)表在醫(yī)藥期刊上的個案和群體的不良反應報道，閱讀原文，剔除納武利尤單抗致肝臟不良反應因果關系不明確、不良反應發(fā)生時間不明確、重復報道、處置過程描述不詳細的報道，可用文獻為12篇［6-17］，共計15個案例。

1.2 統(tǒng)計學方法仔細閱讀并整理12篇文獻，回顧研究，提取文獻信息，記錄病人一般情況（年齡、性別、原發(fā)疾病、既往病史等）、納武利尤單抗用藥情況（劑量、周期等）、肝臟毒性發(fā)生情況［藥品不良反應（ADR）發(fā)生時間、癥狀等］、臨床表現(xiàn)和預后等相關信息，之后進行統(tǒng)計分析；免疫相關性肝炎的嚴重程度參考不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE 5.0）進行分級。

2 結果

2.1 病人性別與年齡分布15例不良反應個案報道中，男13例（86.7%），女2例（13.3%）；年齡最小14歲，最大為80歲，M（P25，P75）為53（35，57.5）歲。年齡范圍為0～30歲2例（13.3%），均為男性；31～60歲10例（66.7%），男8例，女2例；≥61歲3例（20%），均為男性。

2.2 用藥原因及劑量使用納武利尤單抗治療的病人中，惡性黑色素瘤7例（7/15，46.7%），非小細胞肺癌4例（4/15，26.7%），肝癌2 例（2/15，13.3%），胃腺癌 1 例（1/15，6.7%），霍奇金淋巴瘤 1 例（1/56，6.7%）。本研究中的案例給藥方案分為納武利尤單抗單藥治療及聯(lián)合細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑治療。Nivo 的推薦用法［18-19］：單用時，3 mg/kg、靜脈滴注，14 d為1個周期，用藥至病人疾病進展或不能耐受為止；與伊匹單抗（ipilimumab，Ipi）聯(lián)用時，Ipi 3 mg/kg+Nivo 1 mg/kg，靜脈滴注，21 d為1 個周期，連續(xù)4 個周期，此后序貫應用Nivo（按單用時的方法），直至病人疾病進展或不能耐受為止。單藥治療組8 例ADRs 病人中，5 例未提及用藥劑量，1 例用藥劑量符合說明書推薦劑量，2 例用藥頻次超說明書（分別為每2 周8 次和每3 周一次）。單藥治療組8 例，其中單劑量每次3 mg/kg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次3 mg/kg，每3 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次3 mg/kg，每2周使用 8 次，占1 例（6.7%）；5 例未提及用藥劑量。納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療組7例，其中納武利尤單抗單劑量每次3 mg/kg，每2 周使用1次，占1 例（6.7%）；單劑量每次240 mg，每2 周使用1 次，占1 例（6.7%）；單劑量每次2 mg/kg，每3 周使用1次，占1例（6.7%）；4例未提及用藥劑量。

2.3 ADR發(fā)生時間15例ADRs報道中，發(fā)生時間最短為用藥后1 周，最長為用藥后40 周，其中在用藥0～90 d ADR 發(fā)生率53.3%（8/15）。具體情況包括：0～1 個月，5 例（33.3%）；1～3 個月，3 例（20.0%）；3～6個月，3例（20.0%）；＞6個月，2例（13.3%）；未提及的有2例（13.3%）。

2.4 肝臟毒性不良反應表現(xiàn)類型與免疫治療相關的肝毒性通常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），谷酰轉肽酶（GGT）升高，少有膽紅素升高。15例ADRs報道中，肝酶升高有11例［占73.3%，其中僅肝酶升高有6例（40.0%）、肝酶升高伴膽紅素升高有5 例（33.3%）］，僅膽紅素升高1 例（6.7%），肝左葉腫塊1 例（6.7%），肝細胞溶解1 例（6.7%），急性肝炎1例（6.7%）。其處理與轉歸見表1。

2.5 病人既往肝臟相關疾病史15例ADRs病人中，6例合并有肝臟相關疾病史［包括乙型肝炎病毒感染史2例（13.3），肝癌行肝移植術2例（13.3%），乙肝表面抗原陽性1 例（6.7%），丙型肝炎病毒感染史1 例（6.7%）］，9例（60.0%）無。2例肝癌行肝移植術者因發(fā)生急性肝排斥反應而死亡。2例合并乙型肝炎病毒感染的癌癥病人經納武利尤單抗治療后病情好轉。2例合并乙型/丙型肝炎病毒感染的癌癥病人預后不詳。

表1 納武利尤單抗致免疫相關性肝炎處理與轉歸

2.6 納武利尤單抗致免疫相關性肝炎處理及轉歸15 例免疫相關性肝炎病人中，1 例維持Nivo 治療癥狀逐步好轉［1］，1例經維持Nivo治療和對癥支持治療后癥狀好轉［13］，2 例經停藥和對癥支持治療后癥狀好轉［8-11］。7 例病人死亡，其中4 例經停藥和對癥支持治療后因肝衰竭死亡［7，12，17］，3 例納武利尤單抗致肝損傷經積極治療緩解，但由于停藥后癌癥迅速進展死亡［9-10，16］。

3 討論

3.1 納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的發(fā)生率與可能機制關于納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的發(fā)生率，根據(jù)文獻報道，在臨床試驗中使用納武利尤單抗單藥治療的病人免疫相關性肝炎發(fā)生率為 6.9%［20-27］。另一項薈萃分析顯示 Nivo 和 Ipi 聯(lián)用引起的3級肝炎發(fā)生率為10%，抗PD-1單藥和聯(lián)用（Nivo 和Ipi）引起免疫相關性肝炎的發(fā)生率分別為1%～6%和22%，單藥發(fā)生率低于聯(lián)用［28］。且有報道［29］提示，Nivo 和Ipi 聯(lián)用治療相關 irAEs 的頻率和嚴重程度高于單獨使用兩種藥物。而本研究結果顯示15 例發(fā)生納武利尤單抗相關肝臟毒性反應病人中，3 級以上肝炎占46.7%（7/15），單用Nivo 者占53.3%（8/15），聯(lián)合應用Nivo 和Ipi 者占46.7%（7/15），單藥發(fā)生率高于聯(lián)用?？紤]與本研究納入的病人中，聯(lián)用治療的人數(shù)相對較少，所以上報的ADR個案相對較少。

目前，納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的機制尚不明確?？筆D-1 單克隆抗體被認為是通過阻斷PD-1 對致敏T 細胞的作用而發(fā)揮療效，而PD-L1 作用于靶細胞，靶細胞不僅包括免疫細胞，還包括非淋巴組織，如內皮細胞、心臟、肺、胰腺、胎盤、腎臟和肝臟等［30-31］。非淋巴器官的表達被認為可能提供調節(jié)反饋，逃脫了主要耐受機制的自反應性T 細胞［32-33］。PD-1/PD-L1軸被抗PD-1抑制，這可能使致敏T細胞攻擊肝臟從而導致免疫相關性肝炎。

3.2 納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的臨床特點本研究結果顯示，15 例病人的性別比為男∶女＝6.5∶1.0，男性多于女性。另一項研究顯示［34］，免疫檢查點抑制劑引起的免疫相關性肝炎，納入的16例病人中有9例（56%）為女性?？赡苁怯捎诓±龜?shù)較小造成的差異。從年齡結構上看，31～60 歲是不良反應發(fā)生的高發(fā)年齡段，其次是≥61 年齡段。18歲以下的報道有1 例，該病例為納武利尤單抗用于14歲男性肝癌行肝移植術后復發(fā)的治療，第一次注射一周后出現(xiàn)發(fā)燒、腹痛、黃疸、腹瀉、肝酶升高。經高劑量類固醇脈沖治療后死亡。納武利尤單抗的使用說明書指出，目前還沒有確立該藥在18歲以下病人中的安全性與有效性，故不推薦18歲以下病人使用，對于18歲以下病人的使用需慎重。

研究報道大部分irAEs屬于低等級，5.1%的病人通常表現(xiàn)出輕微的癥狀（即1級或2級），而高等級相對較少，只有1.9%的病人被劃分為3級或4級［20-27］。開始治療后1～3個月（平均1.9個月），通常在2～6個周期后觀察到肝毒性的發(fā)生。在適當?shù)闹委熛拢@些不良反應大部分在中位值5.4周內得到改善，只有0.9%的病人需要永久停止治療。本研究結果顯示，15 個對免疫相關性肝炎CTCAE 分級的案例中，1～2級肝炎發(fā)生率占比13.3%（2/15），3級及以上肝炎發(fā)生率占比46.7%（7/15）。ADR發(fā)生時間最短為用藥后1周，最長為用藥后40周，其中在用藥0～90 d 內ADR 發(fā)生率 53.3%（8/15），用藥≥90 d ADR 發(fā)生率33.3%（5/15），提示在應用該藥的前幾個周期，臨床醫(yī)師與護士應密切監(jiān)測病人的肝功能，當病人發(fā)生肝損時一般需要及時的支持治療和停藥以免癥狀進一步惡化。由于納武利尤單抗致肝臟毒性反應的潛伏期較分散，對長療程用藥的病人也需要警惕肝臟毒性反應，需要定期復查病人的肝功能。

《指南》指出與免疫治療相關的肝毒性通常表現(xiàn)為LFTs升高，主要是AST、ALT、GGT升高，很少表現(xiàn)為總膽紅素的升高。3 級或3 級以上的重型肝炎有1%～2%的病人會出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞、腹痛和惡心等癥狀。而本研究結果顯示肝毒性表現(xiàn)僅肝酶升高40.0%，僅膽紅素升高6.7%，肝酶升高伴膽紅素升高33.3%，有2 例病人出現(xiàn)了腹痛、黃疸、發(fā)熱等癥狀，但CTCAE 分級不詳。此結果差異可能是由于無癥狀或輕微癥狀的肝酶升高未納入不良反應個案報道中［13］。

在死亡的病人中有2例肝臟移植的惡性腫瘤病人［12］，在接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)了暴發(fā)性、最終致命的器官排斥反應，因此建議對于實體器官移植的惡性腫瘤病人，即使不能完全避免使用免疫檢查點抑制劑，也應謹慎使用。由于免疫檢查點抑制劑重新激活細胞毒性T 細胞，它們可能在慢性HBV DNA 陽性癌癥病人中發(fā)揮有益的作用，然而，過度免疫反應是一個值得關注的問題?？梢酝扑]HBV DNA 陽性癌癥病人接受免疫檢查點抑制劑治療，但是需要確定開始預防性抗病毒治療的HBV DNA水平的閾值和預防性治療的時間［13］。關于PD-1抑制劑在乙型和丙型肝炎病毒感染病人中的安全性和有效性的證據(jù)有限，這些病人傳統(tǒng)上被排除在臨床試驗之外，因為理論上存在免疫重建炎癥綜合征的風險。一項針對7 例HBV/HCV 感染合并轉移性黑色素瘤或轉移性非小細胞肺癌的病人的回顧性分析［15］顯示，在HBV/HCV感染背景下，PD-1抑制劑可以安全地治療轉移性黑色素瘤或轉移性非小細胞肺癌病人。然而，應當建議活動性病毒性肝炎病人在開始免疫抑制治療前咨詢肝病專家，密切監(jiān)測肝功能指標，并在有需要時進行抗病毒治療。

3.3 納武利尤單抗致免疫相關性肝炎的治療與轉歸對于PD-1所致的免疫相關性肝炎的不良反應，《指南》針對不同情況給出了一些個性化的推薦。根據(jù)免疫相關性肝炎的分級，對于治療過程中需要用到的激素和免疫抑制劑，給出了有區(qū)別的治療建議。對于1級肝炎：密切監(jiān)測并繼續(xù)免疫治療；2級肝炎：暫停免疫檢查點抑制劑治療。2～3 d 復查肝功能，如無改善，啟動0.5～1.0 mg·kg-1·d-1潑尼松口服，或者靜脈注射相當量其他激素，效果不佳可加量；如果肝功能恢復正常，則在2～4周內逐漸減量至0.5 mg/kg，≥4周后恢復1 mg/kg。3級肝炎：永久停止免疫檢查點抑制劑治療，推薦給予1～2 mg·kg-1·d-1甲強龍，并在≥4 周后逐漸減量為1～2 mg·kg-1·d-1潑尼松口服。4級肝炎：永久停止免疫檢查點抑制劑治療。如果轉氨酶在類固醇治療3 天后沒有下降，則添加霉酚酸酯每 12 h 口服 500～1 000 mg，如果 7 d 后無改善，咨詢專家或改用其他免疫抑制劑。若病人合并甲肝、丙肝或巨細胞病毒感染，推薦他克莫司0.10～0.15 mg·kg-1·d-1，在嚴重肝毒性的情況下，應權衡風險和益處，征得病人同意后使用英夫利昔單抗治療。

本研究15例免疫相關性肝炎病人中，治療方案整體與《指南》中推薦CTCAE 分級治療方案基本相符。經停藥和（或）對癥治療后，4例（26.7%）痊愈或好轉，7例（46.7%）病人死亡，4例預后不詳。死亡的病人中，1例僅給予激素，1例僅給予免疫抑制劑，其余均給予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。關于納武利尤單抗治療癌癥病人致免疫相關性不良反應的死亡率，ZHAO B 等［5］納入共計 6 173 名受試者的臨床試驗中，報告其死亡率為0.3%。而我們綜述的案例中明確為免疫相關性肝炎進展后死亡的病人占比較高（7/15，46.7%），可能是由于臨床報道的案例中病人免疫相關性肝炎的程度更為嚴重。

由于本研究綜述的案例數(shù)較少，其較難作為發(fā)生率、死亡率等相關流行病學資料調查分析，但是個案報道對于反映真實世界研究情況有參考意義。

綜上所述，納武利尤單抗作為中國上市的首個PD-1抑制劑，在治療過程中可能導致病人發(fā)生免疫相關性肝炎，本文研究顯示3 級以上的免疫相關性肝炎雖經藥物對癥治療后仍有較高的死亡率，因此及時鑒別早期潛在的免疫相關性肝炎對于病人的獲益尤為關鍵。