目前，肺癌是在全世界范圍內(nèi)死亡率最高的腫瘤之一，雖然在過(guò)去幾十年間研究者嘗試采用過(guò)不同的干預(yù)方式，但整體的生存率仍然較低［1］。對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），胸腔鏡下肺葉切除術(shù)被認(rèn)為是首選的治療方法。但臨床實(shí)踐中部分Ⅰ期NSCLC患者由于腫瘤的位置、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、年齡、基礎(chǔ)疾病與合并癥等因素而無(wú)法接受手術(shù)治療，放療成為唯一的治療選擇［2-3］。研究顯示，接受放療的患者較不接受放療患者生存率有所改善。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作為一種圖像引導(dǎo)的高精度放療方式，其主要特征是將較高生物有效劑量應(yīng)用于較小的腫瘤體積，顯著改善腫瘤控制和治療效果［4］。有學(xué)者報(bào)道，SBRT的局部控制率>90%，不良反應(yīng)較輕，因此逐漸成為老年患者或具有合并癥患者較為適宜的治療選擇［5-6］。本文中旨在探究對(duì)于早期NSCLC 患者，采用SBRT 與亞肺葉切除（sublobar resection，SLR）治療的療效差異，以期為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年5月至2017年12月就診于中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的Ⅰ期NSCLC患者，總計(jì)325例，164 例接受SBRT 治療，161 例行肺葉切除手術(shù)治療。

SBRT組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）肺功能較差；2）既往存在慢性肺??；3）年齡超過(guò)80 歲；4）一般情況較差，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≥2。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）同時(shí)接受SBRT和手術(shù)治療；2）治療前缺少病理學(xué)診斷結(jié)果；3）腫瘤切緣陽(yáng)性或非根治性切除者。

根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第七版TNM分期對(duì)患者進(jìn)行分期，所有患者均通過(guò)CT 引導(dǎo)的活檢或經(jīng)支氣管肺活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷。CT上顯示位于肺野外1/3處的病變定義為外側(cè)，其他病變定義為內(nèi)側(cè)［7］。6例SBRT治療的患者和9例手術(shù)患者接受縱隔鏡檢查（P=0.72）；兩組患者中分別有96 例、119 例接受PET檢查（P=0.38）。收集患者的性別、年齡、查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）、組織學(xué)特征、臨床分期、腫瘤位置和治療前的肺功能。

本研究所有操作與相關(guān)內(nèi)容均經(jīng)我院倫理委員會(huì)及患者知情同意，且簽署相關(guān)的知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 傾向評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM） 由于治療選擇可能會(huì)受到患者臨床特征的影響，采用PSM 比較治療人群，根據(jù)手術(shù)或SBRT 構(gòu)建二分類Logistic 回歸模型。在PSM 之前使用性別、年齡、體力狀況（performance status，PS）、CCI、第1 秒最大用力呼出氣體量（FEV1.0L）和腫瘤大小的協(xié)變量對(duì)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行匿名化，使用半自動(dòng)化方法以1：1的比例和0.25 的卡尺距離進(jìn)行匹配，降低由于混雜因素引起的偏差。

1.2.2 手術(shù)治療 所有手術(shù)均為根治術(shù)且腫瘤切緣為陰性。由同一臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的胸外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，平均邊緣/腫瘤體積比值（M/S）為1.15（0.38～2.44）。根據(jù)腫瘤的位置和深度決定采用開(kāi)放性手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)治療。164例患者接受SLR手術(shù)治療，其中123 例（75.0%）為楔形切除，41 例（25.0%）為節(jié)段性切除；89 例（54.3%）為視頻輔助下的胸腔鏡手術(shù)，75例（45.7%）為開(kāi)放手術(shù)。

1.2.3 放射治療 SBRT治療：將患者固定于立體定向身體架（Elekta）上，通過(guò)慢速掃描CT技術(shù)或4維CT技術(shù)確定內(nèi)部靶體積，并對(duì)腫瘤的活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。放療的處方劑量為48 Gy，分4次分割（12 Gy×4），或60 Gy分為5次分割（12 Gy×5）［8］，SBRT所使用的總劑量及相應(yīng)的分割數(shù)分別為45～56 Gy/4次、51.5～59 Gy/6次、59.4～70 Gy/10次、64～70 Gy/12次。計(jì)劃目標(biāo)體積是在內(nèi)部靶體積的基礎(chǔ)上增加5 mm的邊距。采用6-MV X射線束線性加速器（瓦里安Clinical Trilogy）進(jìn)行治療。外部腫瘤平均總劑量為59.7 Gy（48～70 Gy），內(nèi)部腫瘤則為59.0 Gy（45～69 Gy）；3例直徑大于30 mm的周?chē)[瘤輻射劑量為70 Gy。采用ɑ/β=10 計(jì)算生物有效劑量（biological effective dose，BED），平均BED為105.6±7.4（95.5～124.0）。

1.2.4 隨訪情況 SBRT 后的平均隨訪時(shí)間為41.5±1.6 個(gè)月（6～48 個(gè)月），手術(shù)后的平均隨訪時(shí)間為42.0±2.2個(gè)月（6～52個(gè)月）?；颊咄ㄟ^(guò)X線和（或）胸部CT 進(jìn)行隨訪，伴或不伴有FDG-PET-CT 檢查。所有患者每6 個(gè)月進(jìn)行一次胸部X 線檢查和CT 掃描，當(dāng)CT 與PET 同時(shí)提示進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)則行組織活檢。總生存率（overall survival，OS）定義為患者生存伴或不伴有疾患；疾病特異性生存（disease specific surviv?al，DSS）定義為從治療日期至NSCLC 復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間間隔；無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse free survival，RFS）定義為自治療時(shí)間至任何形式的腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間；局部復(fù)發(fā)定義為肺葉內(nèi)的腫瘤進(jìn)展（綜合CT、PET和組織活檢結(jié)果）；區(qū)域復(fù)發(fā)定義為肺門(mén)或縱隔的同側(cè)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，或同側(cè)肺復(fù)發(fā)；遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)指除局部和區(qū)域復(fù)發(fā)的其他復(fù)發(fā)類型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量以±s表示，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用Kaplan-Meier 方法估算生存率，并使用Log-rank 檢驗(yàn)評(píng)估治療組之間的生存差異。采用PSM比較治療人群。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM及手術(shù)結(jié)果

PSM依據(jù)性別、年齡、PS、CCI、FEV1.0L和腫瘤大小進(jìn)行，自SBRT組和手術(shù)組各選擇149例患者，兩組患者的臨床特征基本一致，各項(xiàng)變量間無(wú)顯著性差異（表1，P>0.05）。

表1 兩組患者的基本信息統(tǒng)計(jì) 例（%）

手術(shù)組平均手術(shù)切緣距離為2.4±0.2 cm（0.4～5.2 cm），所有患者均為R0 切除（鏡下無(wú)腫瘤殘余），且切緣陰性。M/S≥1 患者的RFS 優(yōu)于M/S<1，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.096）。

2.2 復(fù)發(fā)與生存率比較分析

兩組患者的3年OS 率無(wú)顯著性差異，分別為89.2%（95%CI：85.0%～96.3%）和88.5%（95%CI：80.6%～89.8%，P=0.58）；DSS 亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為91.5%（95%CI：85.6%～92.8%）和90.7%（95%CI：87.4%～92.3%，P=0.88）；但手術(shù)組患者的RFS（90.7%，95%CI：86.5%～92.6%）顯著優(yōu)于SBRT 組（78.5%，95%CI：68.6%～81.9%，P=0.014，圖1）。

圖1 兩組患者生存比較

對(duì)于直徑>2.0 cm的大結(jié)節(jié)，手術(shù)組RFS（69.8%，95%CI：59.9%～79.6%）顯著優(yōu)于SBRT 組（33.0%，95%CI：21.5%～45.8%，P=0.035），而在直徑≤2.0 cm的小結(jié)節(jié)患者中，未觀察到OS、DSS或RFS的顯著性差異（均P>0.05）。腫瘤位置與復(fù)發(fā)之間關(guān)系的Ka?plan-Meier 曲線分析顯示，與手術(shù)治療相比，外側(cè)組中接受SBRT 治療患者的3年RFS 率更高；內(nèi)側(cè)組則無(wú)顯著性差異。除此以外，外側(cè)組中接受SBRT治療患者的局部復(fù)發(fā)率顯著較高（P=0.005），內(nèi)側(cè)組內(nèi)則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組的區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率相似（表2）。

表2 腫瘤位置與3年RFS率Kaplan-Meier曲線分析

2.3 并發(fā)癥/不良反應(yīng)

患者接受SBRT后發(fā)生2級(jí)及以上的放射性肺炎比例為6.1%（2級(jí)：5.4%；3級(jí)：0.7%）?；颊呓邮苁中g(shù)治療后15 例（10.1%）出現(xiàn)氣胸，術(shù)后出現(xiàn)譫妄、心律不齊和肺炎比例分別為5.3%、6.1%及4.7%（表3）。

表3 兩組患者治療相關(guān)并發(fā)癥 例（%）

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)臨床IA期NSCLC患者的匹配比較分析顯示，接受外科手術(shù)患者比接受SBRT治療的患者局部腫瘤控制效果更加理想。目前對(duì)不適合解剖肺葉切除術(shù)患者兩種治療措施的配對(duì)分析較少［9］，因此本研究結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有一定的潛在價(jià)值。由于缺乏對(duì)肺葉切除術(shù)與SBRT治療I期NSCLC的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，因此使用PSM 對(duì)兩者進(jìn)行回顧性分析是獲得可靠證據(jù)的最佳途徑。

有學(xué)者通過(guò)配對(duì)分析顯示對(duì)于經(jīng)組織活檢證實(shí)的I期NSCLC患者，通過(guò)視頻輔助下的胸腔鏡肺葉切除術(shù)比SBRT 能夠獲得更好的長(zhǎng)期臨床獲益［10-12］。Haslett等［13］通過(guò)分析英國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)指出，對(duì)于I期NSCLC患者，接受肺葉切除術(shù)的臨床結(jié)局顯著優(yōu)于SBRT。若設(shè)計(jì)比較SBRT 與手術(shù)治療的隨機(jī)試驗(yàn)，比較SBRT與臨界手術(shù)患者的局限性切除效果更為合理。

對(duì)于無(wú)法進(jìn)行解剖性肺葉切除的患者，SLR 與SBRT療效比較數(shù)據(jù)較少。有研究顯示由于合并癥而不能耐受肺葉切除的高?；颊?，SBRT 與SLR 的DSS無(wú)顯著性差別［14］。關(guān)于腫瘤特異性結(jié)局，部分研究顯示手術(shù)治療的無(wú)病生存率（disease free survival，DFS）更佳［15-16］。本研究提示，對(duì)于I 期NSCLC 患者，行SBRT后的臨床結(jié)局與手術(shù)組患者基本一致，但行手術(shù)治療患者RFS更優(yōu)。

部分研究雖然比較了SBRT與手術(shù)治療的療效差異，但未分析腫瘤大小與腫瘤位置的相關(guān)影響［17-18］。本研究顯示，對(duì)于偏外側(cè)的腫瘤，與手術(shù)治療相比，SBRT的腫瘤復(fù)發(fā)率更高，尤其體現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)，而對(duì)于腫瘤位置偏內(nèi)側(cè)的患者則無(wú)顯著性差異。上述結(jié)果可能受放療方案影響，偏外側(cè)的腫瘤多采用較大分次劑量，分割次數(shù)相應(yīng)減少，但操作過(guò)程中可能受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響而產(chǎn)生擺位誤差，因此與手術(shù)治療相比，殘存腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，應(yīng)用呼吸追蹤或4D-CT精確確定靶區(qū)或可以提高療效。對(duì)于直徑超過(guò)2.0 cm的大結(jié)節(jié)，手術(shù)治療的效果更佳。一方面可能由于瘤體較大，難以在確保劑量足夠的前提下減少并發(fā)癥，另一方面對(duì)于較大的腫瘤，手術(shù)更容易進(jìn)行病灶的切除，手術(shù)操作者清掃周邊淋巴組織的意識(shí)更強(qiáng)，因此局部復(fù)發(fā)率顯著降低。綜上所述，有必要進(jìn)行前瞻性研究以建立最佳治療策略。有研究分析了肺葉切除術(shù)對(duì)肺功能較差患者的影響，顯示完整的肺葉切除與SLR對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率無(wú)顯著影響差異，但局限性切除術(shù)后患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)的比例是完整切除的3倍（18.0%vs.6.0%）［19］。

目前，SBRT 已經(jīng)應(yīng)用于高?；颊咔蚁嚓P(guān)的不良反應(yīng)較小，對(duì)于健康狀況不允許手術(shù)治療的I期肺癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)安全有效的治療。SBRT 治療早期NSCLC 患者局部復(fù)發(fā)率約為3%～42%，取決于實(shí)際傳遞的生物有效劑量、隨訪時(shí)間和對(duì)于局部治療失敗的定義等因素［20］。手術(shù)治療由于進(jìn)行常規(guī)或選擇性的淋巴結(jié)清掃，SBRT 往往僅針對(duì)病灶位置進(jìn)行治療，范圍較為局限。局部復(fù)發(fā)率理論上應(yīng)低于SBRT，本研究中局部復(fù)發(fā)是在CT與PET檢查均異常情況下結(jié)合組織活檢進(jìn)行確定，排除了局部組織纖維化的影響，因此能夠較為準(zhǔn)確地反映SBRT與手術(shù)治療局部復(fù)發(fā)的差異。本研究未觀察到兩種治療方式在局部復(fù)發(fā)率上的顯著性差異，可能是由于病例的個(gè)體差異，或者與研究時(shí)間過(guò)短等因素相關(guān)，下一步的研究中有必要對(duì)其展開(kāi)深入研究。

本研究存在一定的局限性。首先，對(duì)于SBRT治療的患者缺乏相關(guān)的病理分期，臨床實(shí)踐中由于該類患者多為高危，可供選擇的治療方式有限，因此手術(shù)分期的確定通常對(duì)最終的治療計(jì)劃制定不會(huì)產(chǎn)生影響，但對(duì)于可手術(shù)或臨界可手術(shù)的患者，支氣管內(nèi)超聲或縱隔鏡檢查的手術(shù)分期對(duì)于預(yù)后和治療計(jì)劃均至關(guān)重要。其次，盡管使用了PSM，但回顧性分析可能在治療分配方面存在明顯的偏倚，例如低?；颊呖赡鼙粌?yōu)先分配至手術(shù)組。最后，本研究為小樣本的回顧性研究，因此有必要開(kāi)展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)相關(guān)結(jié)論加以證實(shí)。

綜上所述，早期NSCLC 患者行手術(shù)治療RFS 更高，但OS與DSS與SBRT相比無(wú)顯著性差異。對(duì)于存在合并癥、腫瘤病變較小或偏向中心分布的患者可選擇SBRT 進(jìn)行治療。臨床治療方案的制定有必要考慮腫瘤的位置和大小。