雷 琳，史 娜

(廣東石油化工學(xué)院 分析測試中心，廣東 茂名 525000)

阿昔替尼(Axitinib)又名阿西替尼，化學(xué)名“N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺”或“6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑”，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。阿昔替尼是一種作用于早期至晚期癌癥的血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)/血小板衍生生長因子受體(PDGFR)的強效和高選擇性酪氨酸激酶抑制劑[1-3]，通過這種作用機制，阿昔替尼可以阻斷血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

阿昔替尼是由輝瑞公司研發(fā)的腎癌治療藥物，用于治療往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌(RCC)的成人患者。此外，臨床研究表明阿昔替尼對成神經(jīng)管細胞瘤[3]、肝癌[4-5]和眼部新生血管性病變[6]等多種腫瘤均具有優(yōu)勢。該藥物最早于2012年1月在美國上市(商品名為Inlyta)，2015年4月在中國上市(商品名為英立達)。目前輝瑞公司的阿昔替尼在包括美國、中國、歐洲、加拿大、澳大利亞、韓國、日本等國家上市，自上市以來銷售額達到數(shù)十億美元。

輝瑞公司在中國關(guān)于阿昔替尼的核心化合物專利于2020年6月30日到期。鑒于仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)涉及原料藥的制備、晶型、制劑制備等多個領(lǐng)域，本文希望通過對目前在中國阿昔替尼相關(guān)的專利狀況進行分析和總結(jié)，為國內(nèi)制藥企業(yè)和研究機構(gòu)在阿昔替尼藥物的研發(fā)思路、專利保護體系和市場應(yīng)用方面提供參考。

圖1 阿昔替尼的結(jié)構(gòu)式

1 數(shù)據(jù)檢索

本文首先在美國FDA官網(wǎng)Orange book數(shù)據(jù)庫中檢索原研輝瑞公司在美國的所有權(quán)專利信息，通過這些專利確認(rèn)原研在中國申請的關(guān)于阿昔替尼的相關(guān)專利權(quán)。同時通過CPRS數(shù)據(jù)庫、佰騰網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和SooPAT數(shù)據(jù)庫，以“阿昔替尼”、“阿西替尼”和“Axitinib”為關(guān)鍵詞進行檢索，檢索時間范圍為2000年1月1日至2020年5月30日。在此基礎(chǔ)上，利用中國專利分析系統(tǒng)并結(jié)合人工標(biāo)引和篩選。通過檢索篩選后，在檢索時間范圍內(nèi)涉及阿昔替尼相關(guān)中國專利申請共計62項，本文將對這些專利申請總體情況、專利分布情況、法律狀態(tài)和技術(shù)主題方面進行分析。

2 中國專利申請的總體情況

2.1 專利申請的總體趨勢

阿昔替尼的申請專利歷年分布情況如圖2所示。2000年，輝瑞在中國遞交了阿昔替尼化合物保護專利。此后相繼遞交了化合物的制備、晶型方面等專利。2012年，美國FDA批準(zhǔn)Inlyta上市后，國內(nèi)企業(yè)對于阿昔替尼相關(guān)專利申請數(shù)量開始增加，尤其到2017年專利申請量急速增加。近兩年專利數(shù)量有所下降，可能是由于大部分專利申請尚未公開。

圖2 專利年度申請趨勢圖

2.2 專利分布狀況分析

如圖3所示，關(guān)于阿昔替尼在中國的專利申請人主要來自中國大陸和美國，分別占總數(shù)的66%和29%，其總和占總數(shù)量的95%。在來自美國的相關(guān)專利申請人中，原研輝瑞公司所申請的專利數(shù)量占來自美國的專利申請總數(shù)量的67%。

圖3 專利申請人國別及地區(qū)分布

中國大陸關(guān)于阿昔替尼的專利申請數(shù)量較多，專利申請人的分布如圖4所示，其中來自廣東省、江蘇省和山東省的專利申請人數(shù)量分別占國內(nèi)專利申請人總數(shù)的22%、22%和20%，其總和為總數(shù)的64%。這些地區(qū)在阿昔替尼相關(guān)專利申請數(shù)量上占明顯優(yōu)勢，研發(fā)產(chǎn)品也有很強的競爭力。

圖4 中國專利申請人地域分布

2.3 專利的法律狀態(tài)

關(guān)于阿昔替尼的專利法律狀態(tài)如圖5所示。在62項專利申請中，其中授權(quán)的有效專利為9項，占總數(shù)量15%；審中的專利為33項，共占總數(shù)量53%。無權(quán)專利共為20項，其中撤回或視為撤回的專利為15項，共占24%；駁回的專利4項，共占6%；視為放棄的專利為1項，共占2%。其中輝瑞公司申請的有關(guān)阿昔替尼專利共12項，授權(quán)3項，審中2項，視為撤回或放棄共7項。我們應(yīng)該重點關(guān)注授權(quán)的有效專利，這些專利對阿昔替尼的推廣起到一定關(guān)鍵作用和指示作用。同時，也需要對審中的專利進行關(guān)注，以了解最新的專利發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

圖5 專利法律狀態(tài)分析

3 專利技術(shù)主題分析

從圖6中可以看出，有關(guān)阿昔替尼的專利申請主要包括化合物相關(guān)、制劑相關(guān)、晶型、用途、組合物和分析方法多個技術(shù)主題專利。其中“化合物相關(guān)專利”包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法專利、相關(guān)中間體及其制備方法專利；“制劑相關(guān)專利”包含劑型及其制備方法方面的專利；“晶型專利”包含化合物的晶型保護專利以及相關(guān)晶型的制備方法專利；“組合物專利”為含阿昔替尼在內(nèi)的2種或以上藥物聯(lián)用而組成的藥物組合物；“用途專利”指阿昔替尼或包含阿昔替尼組合物的用途；“分析方法專利”為化合物和制劑的相關(guān)分析方法。下文將對獲得授權(quán)以及審中的專利的技術(shù)主題進行詳細分析。

圖6 專利技術(shù)主題分布

3.1 化合物相關(guān)專利

2000年，原研輝瑞公司在中國申請的專利CN03154858.X(分案CN00809821.2)均獲得授權(quán)，用于保護包含阿昔替尼在內(nèi)的抑制蛋白激酶的吲唑化合物，有效期至2020年6月30日。在制備方法方面的專利，輝瑞公司的兩項化合物制備方法專利申請均為無權(quán)；國內(nèi)企業(yè)自2013年后陸續(xù)公開了阿昔替尼、阿昔替尼相關(guān)鹽或中間體的制備方法專利，目前獲得授權(quán)專利有蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司申請的專利CN201310322548.3和湖南歐亞生物有限公司申請的專利CN201310543901.0公開的阿西替尼的制備方法，審中的專利有7項。

3.2 晶型相關(guān)專利

在晶型保護方面，原研輝瑞公司在專利W02006048751A1中公開了7種阿昔替尼晶型：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型VI、晶型VII和晶型VIII，同時在專利W02008122858A2中公開了另外6種阿昔替尼晶型：晶型XXV、晶型XVI、晶型XLI、晶型IX、晶型XII和晶型XV。輝瑞公司在中國提交了W02006048751A1的同族專利CN200580036407.9以及W02008122858A2的同族專利CN200880016453.6(分案CN201310662484.1)申請，僅后者的分案一項專利獲得授權(quán)。此外晶型相關(guān)有效的專利僅有江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司CN201310165500.6公開的關(guān)于晶型II的制備方法專利獲得授權(quán)，合肥拓銳生物科技有限公司CN201710156853.8公開的關(guān)于XLI晶型的制備方法為審中狀態(tài)。

3.3 制劑相關(guān)專利

目前阿昔替尼在全球上市的劑型僅為片劑。在中國申請的有效專利僅四川科倫藥物研究院有限公司申請的專利CN201410830237.2“一種阿昔替尼片劑的制備方法”已獲得授權(quán)。在4項審中專利中，山東新時代藥業(yè)有限公司申請的專利CN201511003522.8和齊魯制藥(海南)有限公司申請的專利CN201711276952.6分別公開了阿昔替尼片劑制備方法，成都瑞沐生物醫(yī)藥科技有限公司申請的專利CN201911129988.0和溫州醫(yī)科大學(xué)申請的專利CN201811050066.6分別公開了關(guān)于阿昔替尼的眼用制劑的制備方法。

3.4 組合物相關(guān)專利

艾葳生物科技有限公司申請的專利CN201880011440.3公開了含阿昔替尼的一種用于預(yù)防或治療以具有相關(guān)血管生成和/或纖維化的慢性炎癥為特征的疾病或疾患的藥物組合物；天津科技大學(xué)申請的專利CN201911196492.5公開了阿昔替尼和洛沙坦組合物及其應(yīng)用；威海貫標(biāo)信息科技有限公司申請的專利CN201711231649.4公開了“一種阿昔替尼片劑組合物”；中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所申請的專利CN201910371027.4公開了可在制備防治腫瘤的藥物中的應(yīng)用的可選自阿昔替尼的組合物；黃泳華在多項專利中公開了可選自阿昔替尼為蛋白激酶抑制劑分別與西地那非、二甲雙胍、白藜蘆醇和磷酸二酯酶抑制劑的組合物；魯南制藥集團股份有限公司申請的專利CN201910493126.X和財團法人工業(yè)技術(shù)研究院申請的專利CN201811601399.3公開了阿昔替尼和環(huán)糊精的相關(guān)組合物。

3.5 用途相關(guān)專利

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院申請的專利CN201510712956.9公開了阿昔替尼在制備促進白色脂肪細胞褐色化的藥物中的應(yīng)用獲得授權(quán)。其他審中專利：輝瑞公司申請的專利CN201580021401.8和CN201580007146.1公開了阿昔替尼藥物用于治療mRCC，乳腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、結(jié)腸直腸腫瘤及胰臟腫瘤的用途；國立大學(xué)法人京都大學(xué)申請的專利CN201680013824.X公開了可選自阿昔替尼用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的預(yù)防和/或治療；中山大學(xué)腫瘤防治中心申請的專利CN201710707337.X和CN201710708750.8公開了阿昔替尼或其和PX-478組合物在制備治療鼻咽癌藥物方面的應(yīng)用；卡利泰拉生物科技公司申請的專利CN201780065628.1公開了阿昔替尼用于治療或預(yù)防癌癥或骨髓增殖性疾??；蘇州大學(xué)申請的專利CN201911341678.5公開了阿昔替尼在制備治療腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用，具有腦神經(jīng)保護作用，尤其對腦缺血性疾病具有較好的效果；X4制藥有限公司申請的專利CN201680073647.4公開了X4P-001或其藥學(xué)上可接受的鹽與阿昔替尼的組合物可用于治療有需要的患者的難治性ccRCC；湯丹霞在專利CN201680071285.5中公開了可選自阿昔替尼和其組合物，可用于預(yù)防和/或調(diào)節(jié)真皮纖維化病癥形成。

4 總結(jié)和建議

目前有關(guān)阿昔替尼的核心專利仍然為輝瑞公司所有，涵蓋了化合物、晶型和用途專利，已構(gòu)成了阿昔替尼在中國的專利保護網(wǎng)絡(luò)。國內(nèi)市場除輝瑞公司獲上市批準(zhǔn)外，無其他仿制藥申報上市，到專利到期后國內(nèi)市場開始針對阿昔替尼的市場搶占進行競爭。建議中國制藥企業(yè)和研究機構(gòu)可以在現(xiàn)有專利制度框架內(nèi)，避免專利風(fēng)險來進行合理的仿制，同時在仿制中積極提高自身的創(chuàng)新能力，獲取更多的自主知識產(chǎn)權(quán)，提升企業(yè)的核心競爭力，開拓更廣闊市場前景。