朱葉葦，侯天亮，艾克拜爾·努爾買買提，楊 龍

出血是心臟外科手術(shù)危及生命的主要并發(fā)癥之一，手術(shù)及非手術(shù)原因引起的出血常常會導(dǎo)致不良后果及死亡率的增加。心臟手術(shù)心肺轉(zhuǎn)流（cardiop?ulmonary bypass，CPB）過程影響凝血和纖溶，血液與非內(nèi)皮化的CPB管路接觸會釋放組織因子，進而激活細胞和體液系統(tǒng)，包括凝血級聯(lián)反應(yīng)、補體和纖溶系統(tǒng)、血小板和白細胞的激活導(dǎo)致水腫、組織損傷、纖溶亢進和消耗性凝血障礙。圍術(shù)期大劑量肝素、抗凝藥物等因素極易導(dǎo)致機體凝血紊亂從而增加出血及血栓形成的概率。因此，心臟手術(shù)圍術(shù)期血液管理至關(guān)重要，在有效降低圍術(shù)期出血的基礎(chǔ)上，還應(yīng)特別關(guān)注術(shù)后靜脈血栓栓塞（venous throm?boembolism，VTE）并發(fā)癥［1］。氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）減少心臟手術(shù)圍術(shù)期出血和異體輸血的作用，已被大量臨床研究所證實［2－3］。目前，有關(guān)TXA不同劑量和給藥方式（主要是靜脈、局部和聯(lián)合給藥）的研究報道較多［4－5］。但不同給藥時機是否對纖溶系統(tǒng)、圍術(shù)期失血量和輸血需求產(chǎn)生影響，以及CPB心臟手術(shù)TXA最佳使用時機尚存在爭議。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）可動態(tài)監(jiān)測凝血和纖維蛋白溶解的全過程，識別凝血異常的原因，本文TEG監(jiān)測和分析圍術(shù)期凝血和纖溶變化，探討心臟手術(shù)中TXA不同給藥時機對凝血、纖溶以及圍術(shù)期失血的影響，為其臨床應(yīng)用的安全性和有效性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機對照、雙盲、單中心臨床試驗，所有患者均簽署書面知情同意書。以2018年1月至2019年12月于本院心臟外科就診，擇期行CPB主動脈瓣置換術(shù)的患者為研究對象，最終納入符合研究標準的人員共68例。納入標準：①NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級，1個月內(nèi)無急性心梗史；②首次進行CPB心臟手術(shù)；③術(shù)前凝血酶原時間（pro?thrombin，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、TEG、血小 板（platelet，PLT）無異常；④無慢性貧血、術(shù)前血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＞100 g／L。⑤單純主動脈瓣置換術(shù)且同一個醫(yī)療組的手術(shù)。排除標準：①對TXA藥物過敏者；②患有先天性凝血功能紊亂、獲得性血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾??；③既往有深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）或肺栓塞（pulmonary embolism，PE）病史者；④術(shù)前24 h使用過肝素、術(shù)前14 d使用過華法令、阿司匹林者；⑤肝腎功能嚴重不良者。

1.2 研究方法 將納入研究對象用隨機數(shù)字表法隨機分為A組（n＝33）和B組（B＝35），隨機序列由不參與麻醉的護士保管。麻醉和CPB均按照統(tǒng)一標準流程操作。所有患者于術(shù)前30 min肌注0.1 mg／kg嗎啡，麻醉誘導(dǎo)給予靜脈注射舒芬太尼1.0～1.5μg／kg、羅庫溴銨1 mg／kg、咪達唑侖0.1～0.2 mg／kg或誘導(dǎo)劑依托咪酯0.2～0.3 mg／kg，術(shù)中持續(xù)輸注丙泊酚6～8 mg／（kg·h）和羅庫溴銨0.6～1 mg／（kg·h），間斷推注舒芬太尼維持麻醉深度。麻醉誘導(dǎo)后A組靜脈給予負荷量TXA 15 mg／kg（10 min內(nèi)輸注），繼以10 mg／（kg·h）持續(xù)泵注，至手術(shù)結(jié)束；B組在CPB轉(zhuǎn)機結(jié)束，魚精蛋白中和肝素10 min后，靜脈注射TXA負荷劑量15 mg／kg（10 min內(nèi)輸注），繼以10 mg／（kg·h）持續(xù)泵注至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中所有結(jié)局指標都由麻醉助手實時記錄。CPB中維持體溫在32～34℃，肝素化使用肝素3 mg／kg，并根據(jù)活化凝血時間（activated clotting time，ACT）測量結(jié)果間斷補充肝素，維持ACT＞480 s。CPB結(jié)束后，兩組患者均根據(jù)肝素初始計量1∶1.5～1.8給予魚精蛋白拮抗肝素，劑量保證ACT達到術(shù)前的基準值。

1.3 觀察指標 ①異體血輸血量和圍術(shù)期失血量（術(shù)中失血量＋術(shù)后心包縱隔引流量）；②Hb下降差值（術(shù)前Hb－術(shù)后Hb較低值）；③異體輸血：按照《心臟外科手術(shù)血液管理專家共識（2015版）》及《圍術(shù)期輸血指南》，CPB過程中Hb＜60 g／L，CPB后Hb＜70 g／L輸注紅細胞；新鮮冰凍血漿輸注時機：國際標準化比值＞1.4或者APPT＞50 s或者TEG檢査中R時間＞10 min；PLT≤50×109／L，輸注PLT；纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）≤1 g／L輸注FIB；④血栓形成率：術(shù)前彩超未發(fā)現(xiàn)血栓，術(shù)后發(fā)現(xiàn)PT或DVT；⑤分別于以下時點：術(shù)前（T0）、術(shù)后即刻（T1）、術(shù)后24 h（T2）、術(shù)后3 d（T3）抽全血，測定各組患者的TEG、凝血功能、血常規(guī)，并進行分析比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料用（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法；計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組患者基線資料未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 圍術(shù)期失血量、輸血率及血栓事件比較 A組較B組術(shù)后24 h引流量顯著減少（P＜0.05）。B組圍術(shù)期總失血量及最大Hb下降值較A組高，但均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組各有4例輸血，輸血率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A組有1例發(fā)生下肢肌間VTE。見表2。

2.3 兩組凝血功能比較 B組與A組術(shù)前（T0）凝血功能無統(tǒng)計學(xué)差異；在T1時點纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）、D－二聚體（D－dimer，DD）B組較A組顯著增加（P＜0.05）；T2時點，A組FIB、DD較B組顯著減少（P＜0.05）；其余時點組間比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 兩組TEG比較 結(jié)果顯示兩組TEG各指標在相應(yīng)時點數(shù)值均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組患者的一般資料對比

表2 兩組患者圍術(shù)期失血量、輸血率及血栓發(fā)生率

表3 兩組患者不同時間凝血功能比較（±s）

表3 兩組患者不同時間凝血功能比較（±s）

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表4 兩組患者不同時間TEG比較（±s）

表4 兩組患者不同時間TEG比較（±s）

注：CI：凝血指數(shù)；LY30：MA后30 min血凝塊幅度減少速率。

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3 討 論

心臟外科手術(shù)因其手術(shù)創(chuàng)傷大、CPB、低溫以及術(shù)中肝素化等原因，常導(dǎo)致不同程度的出血。CPB時體內(nèi)的紅細胞、凝血因子及PLT等有形成分被破壞，PLT數(shù)量及功能降低，肝素反彈及血液稀釋等因素，極易引起患者術(shù)后異常出血，導(dǎo)致出血性事件（二次開胸止血、消化道出血、出血性卒中）的發(fā)生，嚴重威脅患者生命安全［6］。因此，對心臟手術(shù)患者實施有效的血液保護至關(guān)重要，其中抗纖溶藥物便是臨床醫(yī)師血液管理的有力措施［7］。最初用于臨床的抑肽酶，由于價格高昂、腎毒性及過敏風(fēng)險等退市。TXA因其具有與賴氨酸相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可逆性結(jié)合纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點，從而阻斷后者與纖維蛋白特異性賴氨酸殘基的相互作用，抑制纖維蛋白分解，進而抑制纖溶。此外，體內(nèi)單核細胞、PLT等含有許多纖溶酶原受體，當纖溶酶原與之結(jié)合后被激活，導(dǎo)致纖溶亢進；TXA與纖溶酶原結(jié)合，抑制其活性來發(fā)揮作用［8］。TXA對于纖溶亢進所致的各種出血具有顯著的止血效果，同時有研究發(fā)現(xiàn)TXA具有調(diào)控免疫反應(yīng)、降低中性粒細胞彈性蛋白酶，從而減輕術(shù)后炎癥的作用［9－10］。

由于CPB非生理過程常引起血液系統(tǒng)病理生理改變，如何平衡凝血和纖溶成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。CPB后，血液自人體進入人工心肺機，打破機體凝血－纖溶系統(tǒng)平衡，凝血系統(tǒng)被激活為促凝狀態(tài)，TXA因抑制FIB溶解，F(xiàn)IB與凝血酶具有高親和力，從而吸附凝血酶，可促使局部血凝塊的形成，有形成微血栓的風(fēng)險；CPB停機后，缺少了CPB的刺激，機體由促凝狀態(tài)轉(zhuǎn)為抗凝狀態(tài)，即纖溶亢進；從理論上講，在CPB結(jié)束后給予TXA可對抗纖溶亢進，且不增加前期微血栓形成的風(fēng)險。目前，有關(guān)TXA給藥時間窗尚存在一定爭議［11－12］，本研究分別在CPB前、CPB后使用TXA，觀察比較是否對凝血系統(tǒng)及術(shù)后血栓事件產(chǎn)生影響。

結(jié)果顯示：A組較B組患者術(shù)后24 h引流量明顯減少、DD在術(shù)后即刻和術(shù)后24 h時點明顯低于B組，其余凝血功能指標的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能是靜脈注射TXA在健康個體血藥濃度達峰于1 h內(nèi)，而口服TXA血藥濃度峰值在3 h出現(xiàn)，TXA半衰期約80 min，生物利用度達33%～34%，TXA通過腎小球濾過消除，第一小時可代謝30%，24 h內(nèi)90%可經(jīng)腎臟排泄消除［13－14］。A組在CPB開始前即給予治療量TXA，總體給藥時間和劑量高于B組，在CPB激活纖溶系統(tǒng)前便可發(fā)揮藥效，較B組在CPB后纖溶系統(tǒng)亢進再使用TXA可更加有效抑制DD上升。最新研究結(jié)果表明，與非出血患者相比，出血者的DD及纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物升高，應(yīng)用TXA可減弱兩種產(chǎn)物升高程度［15］，與本試驗觀察一致。另外，由于CPB致使血漿FIB含量和活力受損是術(shù)后出血的一個重要因素［16］，本研究中兩組患者FIB在T1時點較T0均呈現(xiàn)下降趨勢，在T2時點B組較A組FIB有明顯升高，其余時間點均未見顯著差異，可能是由于經(jīng)歷CPB急性等容稀釋對凝血功能的影響，產(chǎn)生不同程度FIB下降，在術(shù)后第1天逐漸恢復(fù)，也說明機體纖溶活動增強，本試驗中兩組術(shù)后24 h引流量差異可能與上述因素有關(guān)。然而兩組在術(shù)中出血量、圍術(shù)期失血量、最大Hb下降值及輸血率未見顯著性差異（P＞0.05），以此推斷在CPB前使用TXA可更加有效抑制繼發(fā)性纖溶亢進，減少術(shù)后早期出血。

目前國內(nèi)外很多臨床研究證實TXA對于CPB心臟手術(shù)的血液保護作用，但同時，TXA由于其特有的抗纖溶作用，理論上存在增加血栓事件的風(fēng)險（如DVT、心梗、腦栓塞等）。血栓栓塞并發(fā)癥最常發(fā)生在心臟瓣膜置換術(shù)后早期，故早期即需要進行監(jiān)測和抗凝治療，以預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。Myles PS等有關(guān)冠狀動脈旁路移植手術(shù)的隨機對照試驗顯示，圍術(shù)期應(yīng)用TXA與空白對照組比較，不僅降低出血風(fēng)險，而且未觀察到術(shù)后30 d血栓事件的增加［17］。劉靜等一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，即使心梗、缺血性腦卒中的發(fā)生率較低，但TXA仍有增加此不良事件的傾向［18］。

TEG利用血栓彈力描繪特殊圖形，動態(tài)反映凝血全過程［19］。TEG中R值主要體現(xiàn)凝血因子質(zhì)量，血液高凝狀態(tài)時R值減小；K值是形成20 mm血凝塊所需時間，反映網(wǎng)織速度，理論上與FIB呈負相關(guān)；MA值反映血凝塊最大強度和穩(wěn)定性，受PLT數(shù)量和功能影響較大，MA值可作為預(yù)測VTE發(fā)生的風(fēng)險指標。伍娟等一項回顧性研究表明TEG較常規(guī)凝血功能檢測對老年心臟手術(shù)患者術(shù)后VTE并發(fā)癥有更高的預(yù)測價值，且DD在血栓診斷依然具有獨特優(yōu)勢［20］。因此，臨床上在TXA最佳使用方案的研究中，應(yīng)將TEG與FDP、DD聯(lián)合監(jiān)測纖溶，以指導(dǎo)抗纖溶藥物的使用［21］。Faraoni等研究報道了不同劑量TXA與空白對照比較，均未發(fā)現(xiàn)明顯纖溶亢進改變（LY30＞7.5%為標準），與本研究結(jié)果相似，盡管兩組早期FIB及DD有顯著差異，但兩組TEG差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），同時本研究兩組患者血栓發(fā)生率亦未見統(tǒng)計學(xué)差異。

然而，本研究尚存在一定局限性。首先，本試驗只納入了主動脈瓣置換術(shù)患者，研究樣本量偏少且為單中心研究，限制了研究的擴展性，只適用于CPB心臟手術(shù)。另外心臟機械瓣膜置換術(shù)后早期即需要進行抗凝治療，以預(yù)防栓塞事件，以上各因素對本研究中血栓發(fā)生率及實驗室檢查結(jié)果可能存在一定干擾。此外，由于TEG的應(yīng)用，圍術(shù)期輸血率尚不能簡單看作TXA單因素作用結(jié)果。因此，尚需要更大范圍多中心大樣本進一步深入探索［22］。

綜上，在CPB轉(zhuǎn)機前應(yīng)用TXA可更加有效抑制纖溶，減少心臟術(shù)后早期出血，且不增加術(shù)后血栓發(fā)生率，同時TEG是CPB心臟手術(shù)圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測的可靠指標，對實施血液保護具有重要臨床價值。