摘 要：[目的]改進氯沙坦鉀生產工藝，有效控制或避免產品中存在亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險，提高產品質量，實現產品安全可控。[方法]以2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）為原料，與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應，開發(fā)產業(yè)化新技術;以二氯甲烷萃取，替代亞硝酸鈉使用，避免產品中存在亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險。[結果]原料、溶劑替代，合成過程避亞硝酸鈉使用，避免產品中存在亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險，簡化操作，提高收率，氯沙坦鉀總收率達到89.3%。[結論]該方法反應條件溫和、操作安全、收率高，有效控制或避免產品中存在亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險。

關鍵詞：氯沙坦鉀;二氯甲烷萃取替代亞硝酸鈉;有效避開亞硝胺類基因毒性雜質

氯沙坦鉀（III）（或譯名：洛沙坦鉀、絡沙坦鉀，losartan

potassium，化學名：2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[2'-（1H-四氮唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基}咪唑鉀，商品名：Cozaar（科素亞），藥效成份氯沙坦（II）（或譯名：洛沙坦、絡沙坦、losartan）（如圖1）。該藥首個上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有降壓作用顯著、服藥方便、對腎功能影響小等優(yōu)點，同時也無緩激肽增量所致的咳嗽等不良反應，能逆轉左心室肥厚，同時促進尿酸排泄，使血清尿酸顯著減少，對入體循環(huán)系統(tǒng)具有很好的保護機制，氯沙坦鉀對Ⅱ糖尿病腎病人有良好作用，用藥后可明顯減少惡性腎病的發(fā)生，免除患者透析或腎臟移植的痛苦，是抗高血壓的一線用藥。

本品由美國杜邦和默克聯(lián)合公司開發(fā)，1994年11月在瑞典獲準上市（科素亞，cozaar），1995年4月14日獲美國FDA批準，在許多國家上市治療高血壓，銷勢強勁，1996年世界性銷售額為3.39億美元，2000年高達17.15億美元，排名第21位;2002年前移到第18位，銷售業(yè)績?yōu)?1.9億美元，進入2007年后，氯沙坦鉀上升到24.86億美元，在全球“沙坦類”藥物中雄居榜首。氯沙坦鉀（科素亞，cozaar）及氯沙坦鉀/雙氫克尿噻（海捷亞，Hyzaar）復方片劑于1996年12月25日得到我國行政保護，由杭州默沙有限公司申請，目前國內該產品市場主要由其占有。原研藥已于2010年11月過專利保護期，新的仿制藥將迅速增加。2010年美國FDA又新批準了氯沙坦鉀與氫氯噻嗪的新復方制劑。

2018年，因纈沙坦藥品中出現了亞硝胺類基毒雜質，并在其他沙坦類藥品也發(fā)現了此類雜質。這引發(fā)了全球對沙坦類藥物存在亞硝胺類基毒雜質的警惕和關注，歐洲藥品管理局（EMA）要求全球生產原料藥的公司在6個月內完原料藥亞硝胺類基毒雜質的評估?；趯喯醢奉惢倦s質的風險控制，對目前公司生產的氯沙坦工藝進行優(yōu)化，以確保優(yōu)化后的工藝可以控制亞硝胺類基毒雜質的產生，顯得極為重要和迫切。

1 實驗內容

1.1 實驗儀器及試劑

氯沙坦鉀合成中所要用到的儀器包括：安捷倫液相色譜儀1210、氣相色譜儀6890，梅特勒水份滴定儀等。氯沙坦鉀合成中所要用到的試劑包括：2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）、三乙胺鹽酸鹽、疊氮鈉、甲苯、二氯甲烷和氫氧化鉀等。

1.2 試驗方法

向500mL四口燒瓶中加入80mL甲苯、15gN-甲基吡咯烷酮、16g疊氮化鈉攪拌均勻后，加入30g三乙胺鹽酸鹽和33g2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑，升溫至100℃并在此溫度下攪拌反應3-4h，檢測2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑含量至2%以下，降至30-40℃，再滴加30%氫氧化納溶液調節(jié)pH值至12-13，緩慢升溫到70℃，進行減壓蒸餾，同時向燒瓶中補充餾出液等體積純化水，直至蒸出80%以上乙腈后，降溫至20-25℃，加入100mL二氯甲烷，攪拌半小時，靜置分層，分離出水相，取有機相，加入1g活性炭吸附水份，過濾蒸餾，干燥得到30g氯沙坦酸（Ⅱ）。向500mL四口燒瓶中加入21.1g（0.1mol）的氯沙坦酸（Ⅱ）和95mL的乙醇，一邊攪拌一邊將其加熱至50±2℃，到達溫度后再滴加50%g氫氧化鉀溶液調節(jié)pH=10-11，pH合格后控制溫度在50±2℃，繼續(xù)攪拌4h。將反應液中加入1g活性炭，升溫至70±5℃，保濕攪拌0.5-1h，趁熱過濾，收集濾液。在濾液中加入50mL乙醇，控制溫度≦75℃，常壓蒸餾，蒸至有固體析出停止蒸餾?？刂品磻獪囟?0-75℃，再向燒瓶中加入22mL正庚烷，常壓蒸出50mL餾出液，檢測殘液中的水分≦1%，若水份不合格，再次向殘液中加入22mL正庚烷，再蒸餾檢測水分，重復多次直接水分合格為止。向燒瓶中反應液中加入15mL正庚烷，在氮氣保護下，1-2h內將溫至15-20℃，保濕攪拌后靜置分層，過濾，濾餅用正庚烷淋洗，濕品控制溫度≦35℃，減壓干燥，得到白色或類白色固體20.5g，氯沙坦鉀含量99.8%，摩爾收率89.3%。

2 結果分析

相比于文獻報道的工藝中原料I與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應后，對反應液進行后處理時，加入亞硝酸鈉以破壞反應液中過量的毒性原料疊氮化物，亞硝酸鈉會與產品起反應產生亞硝胺類基因毒性雜質，對產品質量產生嚴重風險。相比于文獻報道的工藝，本次創(chuàng)新工藝中對反應液進行后處理時通過二氯甲烷萃取的方式把產品萃取出來。疊氮化鈉等毒性雜質留于水相而不進入產品層中，不再需要亞硝酸鈉進行破壞疊氮化鈉，避免了產品中混入亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險，保證了產品的質量。

3 結論

從氯沙坦鉀的整個合成過程來分析，如果以2-丁基-4-氯-5-（羥甲基）-1-{[（2'-氰基）聯(lián)苯基-4-基]甲基}咪唑（I）為原料，與三乙胺鹽酸鹽和疊氮鈉在甲苯中反應;分離出有機層;水層中的產品使用二氯甲烷進行萃取，將疊氮化鈉殘留在水層，二氯甲烷中的產品加堿液分層，收集到的液體加還原劑;用酸調節(jié)得到氯沙坦酸（II），再與KOH在異丙醇中經成鹽反應得到氯沙坦鉀（III），其產品的總收率可保持在89%以上。此外，與現有方法相比優(yōu)化后的加工技術可以對原料、溶劑替代，合成過程避開亞硝酸鈉使用，有效控制或避免產品中存在亞硝胺類基因毒性雜質的嚴重風險。簡化操作，提高收率，氯沙坦鉀總收率達到89.3%。

作者簡介：

廖騰火生（1984- ），男，漢族，籍貫：福建省龍巖市，大學本科，工程師，研究方向：化學合成。