張小偉

摘 要：[目的]開發(fā)普瑞巴林新技術，提高收率，減少雜質，實現手性合成清潔生產。[方法]以（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸為起始原料，經霍夫曼降解得到普瑞巴林。[結果]避免了溴素的使用，反應溫和，提高收率、減少雜質，實現清潔生產。[結論]該方法反應條件溫和、催化選擇性和效率高，操作安全、收率高，雜質少，可作為普瑞巴林手性催化新技術開發(fā)應用。

關鍵詞：普瑞巴林;工業(yè)化新技術

普瑞巴林是美國輝瑞公司率先研制成功并申請注冊的治療神經病理性疼痛的革命性藥物，目前已在全球50多個國家上市。2007年，普瑞巴林被美國《時代》雜志評為“十大醫(yī)學突破之一”，2010年國際疼痛學會（IASP）和歐洲神經病學學會聯盟（EFNS）指南等共同推薦其為神經病理性疼痛治療的一線用藥。2010年9月普瑞巴林在中國上市，解決了中國市場上缺乏真正有效并數據充分的神經病理性疼痛治藥的難題。

作為新型精神病治療藥物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有廣闊的市場開發(fā)前景。就2012年第二季度，普瑞巴林為輝瑞帶來10了億美元的收入，增幅達14%。根據米內--跨國公司業(yè)績顯示，從上市至今普瑞巴林為輝瑞帶來了150多億美元的收入。正是由于普瑞巴林臨床上的良好表現，國內大批企業(yè)對普瑞巴林的市場前景持樂觀態(tài)度。

1 國內外研究現狀及技術對比

有很多文獻報道了該化合物的合成路線，其中專利WO9640617公開了一種該化合無的制備方法，該制備方法先使異戊醛和氰乙酸乙酯發(fā)生縮合反應，得到的縮合中間體再與氰化鉀反應、水解、還原和拆分后得到普瑞巴林。然而氰化鉀的高毒性導致該方法在應用上存在著缺點，該方法隨后被改進，采用用酶進行拆分并且實現了工業(yè)化，然而該方法只適合于非常大量的生產。反應路線如下：

路線一：

專利9638405公開了另外一條用于普瑞巴林的合成路線，該路線以異戊醛為原料，通過縮合，加成，脫羧基，水解反應得到3-異丁基戊二酸，然后3-異丁基戊二酸繼續(xù)進行環(huán)化，氨解反應得到普瑞巴林中間體6。該路線的缺點是需要先進行環(huán)化酸酐化（使用醋酸酐），然后轉化為環(huán)化酰胺再進行水解開環(huán)，該操作由于使用醋酸酐作為起始原料，導致了產率下降從而增加了成本。終產物需要通過拆分和降解反應得到。該路線中，由于縮合和加成反應在50℃以上進行，容易發(fā)生更多的副反應。該專利所報道的水解反應的時間將近100h，而我們的實驗表明該時間仍然不夠。此外，該拆分過程中使用的氯仿是一個眾所周知的致癌溶劑。反應路線如下：

路線二：

此后，出現了很多的合成普瑞巴林的路線，并且有一些在不同的國家中實現了工業(yè)應用。最近的例子參見論文Org.Proc.Res.Devel.2014，第109頁。

公開號為CN 102964263A 和CN 101987826A 兩篇中國專利申請都采用氰基乙酰胺代替丙二酸二烷基酯先與異戊醛進行反應，并隨后進行邁克爾加成反應，該方法所得收率高，但實際上已經被前面所提到的方法所公開。

我們選擇在路線二上的基礎上，對工藝進行了兩方面的改進：①在堿性條件下，（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸與次溴酸納發(fā)生霍夫曼降解反應得到普瑞巴林。該方法避免了強氧化性溴素的使用，解決了雜質多，物料穩(wěn)定性差，設備腐蝕性大等問題，更適合工業(yè)化生產;②開發(fā)了（S）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的消旋回收工藝，即通過熔融回收3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。有效降低工藝成本，避免了催化劑，額外溶劑的使用，更綠色環(huán)保。

2 實驗內容

2.1 實驗儀器及試劑

普瑞巴林合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質聯用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。普瑞巴林合成中所要用到的試劑包括：（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、次溴酸鈉、精制鹽酸等。

2.2 試驗方法

現在300mL四口燒瓶置于冰水浴中，加入49g的次溴酸鈉、控制溫度≤0℃，緩慢滴加40mL的30%氫氧化納溶液，控制溫度至≤-5℃以下，加入21.5g（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，攪拌反應3h?？刂茰囟?，分次加入1.2g亞硫酸鈉，緩慢升溫至50-55℃，攪拌反應1h，監(jiān)測（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸含量≤0.5%，達到目標后，緩慢滴加精制鹽酸至pH值6-7，攪拌反應緩慢降溫到0℃，將反應液進行抽濾，取濾餅烘干。將烘干物料放入燒瓶，向燒瓶中加入60mL異丁醇，減壓蒸餾，過濾，濾餅用異丁醇淋洗，濕品控制溫度≦35℃，減壓干燥，得到白色或類白色固體16.8g，普瑞巴林含量99.7%，摩爾收率94.8%。

3 結果分析

目前文獻報道的普瑞巴林成的幾條路線均存在著較大問題。本項目在基本專利路線基礎上，進行了大量的實驗和技術攻關，解決了原合成路線中存在的一些問題，降低了成本，成功實現了工業(yè)化，同時降低三廢排放量。

我們的工藝在路線上的基礎上，對最后一步霍夫曼降解工藝進行創(chuàng)新，做了如下改進：合成路線上的技術創(chuàng)新，以次溴納作為霍夫曼降解反應試劑，避免使用溴素，從而避免了溴素對環(huán)境的影響，安全可控，工作環(huán)境大為改善;同時，收率提高，成本大幅下降。實現了物料的循環(huán)利用，降低了三廢的排放，有效的控制成本，節(jié)約了能源，做到了可持續(xù)發(fā)展。

4 結論

在我們的合成路線中所用的原料易購，所用的有機溶劑都得到回收。同時，我們生產所產生的廢氣經廢氣處理裝置處理，達到國家排放標準，廢水經廢水處理站處理，效果十分顯著。工藝路線合理，產品純度高。各步反應或生成雜質很少或生成的雜質易于去除，為高質量的產品生產提供了必要的保證。產品工藝成熟，特別在提高中間體質量水平、收率和溶劑使用等方面創(chuàng)新突出，產品質量穩(wěn)定。是一條可行的工業(yè)化清潔生產工藝路線。