張小偉

摘 要：[目的]開(kāi)發(fā)普瑞巴林新技術(shù)，提高收率，減少雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)手性合成清潔生產(chǎn)。[方法]以（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸為起始原料，經(jīng)霍夫曼降解得到普瑞巴林。[結(jié)果]避免了溴素的使用，反應(yīng)溫和，提高收率、減少雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。[結(jié)論]該方法反應(yīng)條件溫和、催化選擇性和效率高，操作安全、收率高，雜質(zhì)少，可作為普瑞巴林手性催化新技術(shù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：普瑞巴林;工業(yè)化新技術(shù)

普瑞巴林是美國(guó)輝瑞公司率先研制成功并申請(qǐng)注冊(cè)的治療神經(jīng)病理性疼痛的革命性藥物，目前已在全球50多個(gè)國(guó)家上市。2007年，普瑞巴林被美國(guó)《時(shí)代》雜志評(píng)為“十大醫(yī)學(xué)突破之一”，2010年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）和歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟（EFNS）指南等共同推薦其為神經(jīng)病理性疼痛治療的一線用藥。2010年9月普瑞巴林在中國(guó)上市，解決了中國(guó)市場(chǎng)上缺乏真正有效并數(shù)據(jù)充分的神經(jīng)病理性疼痛治藥的難題。

作為新型精神病治療藥物，普瑞巴林起效快，副作用小，具有廣闊的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。就2012年第二季度，普瑞巴林為輝瑞帶來(lái)10了億美元的收入，增幅達(dá)14%。根據(jù)米內(nèi)--跨國(guó)公司業(yè)績(jī)顯示，從上市至今普瑞巴林為輝瑞帶來(lái)了150多億美元的收入。正是由于普瑞巴林臨床上的良好表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)大批企業(yè)對(duì)普瑞巴林的市場(chǎng)前景持樂(lè)觀態(tài)度。

1 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀及技術(shù)對(duì)比

有很多文獻(xiàn)報(bào)道了該化合物的合成路線，其中專(zhuān)利WO9640617公開(kāi)了一種該化合無(wú)的制備方法，該制備方法先使異戊醛和氰乙酸乙酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到的縮合中間體再與氰化鉀反應(yīng)、水解、還原和拆分后得到普瑞巴林。然而氰化鉀的高毒性導(dǎo)致該方法在應(yīng)用上存在著缺點(diǎn)，該方法隨后被改進(jìn)，采用用酶進(jìn)行拆分并且實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化，然而該方法只適合于非常大量的生產(chǎn)。反應(yīng)路線如下：

路線一：

專(zhuān)利9638405公開(kāi)了另外一條用于普瑞巴林的合成路線，該路線以異戊醛為原料，通過(guò)縮合，加成，脫羧基，水解反應(yīng)得到3-異丁基戊二酸，然后3-異丁基戊二酸繼續(xù)進(jìn)行環(huán)化，氨解反應(yīng)得到普瑞巴林中間體6。該路線的缺點(diǎn)是需要先進(jìn)行環(huán)化酸酐化（使用醋酸酐），然后轉(zhuǎn)化為環(huán)化酰胺再進(jìn)行水解開(kāi)環(huán)，該操作由于使用醋酸酐作為起始原料，導(dǎo)致了產(chǎn)率下降從而增加了成本。終產(chǎn)物需要通過(guò)拆分和降解反應(yīng)得到。該路線中，由于縮合和加成反應(yīng)在50℃以上進(jìn)行，容易發(fā)生更多的副反應(yīng)。該專(zhuān)利所報(bào)道的水解反應(yīng)的時(shí)間將近100h，而我們的實(shí)驗(yàn)表明該時(shí)間仍然不夠。此外，該拆分過(guò)程中使用的氯仿是一個(gè)眾所周知的致癌溶劑。反應(yīng)路線如下：

路線二：

此后，出現(xiàn)了很多的合成普瑞巴林的路線，并且有一些在不同的國(guó)家中實(shí)現(xiàn)了工業(yè)應(yīng)用。最近的例子參見(jiàn)論文Org.Proc.Res.Devel.2014，第109頁(yè)。

公開(kāi)號(hào)為CN 102964263A 和CN 101987826A 兩篇中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)都采用氰基乙酰胺代替丙二酸二烷基酯先與異戊醛進(jìn)行反應(yīng)，并隨后進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)，該方法所得收率高，但實(shí)際上已經(jīng)被前面所提到的方法所公開(kāi)。

我們選擇在路線二上的基礎(chǔ)上，對(duì)工藝進(jìn)行了兩方面的改進(jìn)：①在堿性條件下，（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸與次溴酸納發(fā)生霍夫曼降解反應(yīng)得到普瑞巴林。該方法避免了強(qiáng)氧化性溴素的使用，解決了雜質(zhì)多，物料穩(wěn)定性差，設(shè)備腐蝕性大等問(wèn)題，更適合工業(yè)化生產(chǎn);②開(kāi)發(fā)了（S）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的消旋回收工藝，即通過(guò)熔融回收3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。有效降低工藝成本，避免了催化劑，額外溶劑的使用，更綠色環(huán)保。

2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

普瑞巴林合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點(diǎn)儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。普瑞巴林合成中所要用到的試劑包括：（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、次溴酸鈉、精制鹽酸等。

2.2 試驗(yàn)方法

現(xiàn)在300mL四口燒瓶置于冰水浴中，加入49g的次溴酸鈉、控制溫度≤0℃，緩慢滴加40mL的30%氫氧化納溶液，控制溫度至≤-5℃以下，加入21.5g（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，攪拌反應(yīng)3h?？刂茰囟?，分次加入1.2g亞硫酸鈉，緩慢升溫至50-55℃，攪拌反應(yīng)1h，監(jiān)測(cè)（R）-（-）-3-（氨甲酰甲基）-5-甲基己酸含量≤0.5%，達(dá)到目標(biāo)后，緩慢滴加精制鹽酸至pH值6-7，攪拌反應(yīng)緩慢降溫到0℃，將反應(yīng)液進(jìn)行抽濾，取濾餅烘干。將烘干物料放入燒瓶，向燒瓶中加入60mL異丁醇，減壓蒸餾，過(guò)濾，濾餅用異丁醇淋洗，濕品控制溫度≦35℃，減壓干燥，得到白色或類(lèi)白色固體16.8g，普瑞巴林含量99.7%，摩爾收率94.8%。

3 結(jié)果分析

目前文獻(xiàn)報(bào)道的普瑞巴林成的幾條路線均存在著較大問(wèn)題。本項(xiàng)目在基本專(zhuān)利路線基礎(chǔ)上，進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和技術(shù)攻關(guān)，解決了原合成路線中存在的一些問(wèn)題，降低了成本，成功實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化，同時(shí)降低三廢排放量。

我們的工藝在路線上的基礎(chǔ)上，對(duì)最后一步霍夫曼降解工藝進(jìn)行創(chuàng)新，做了如下改進(jìn)：合成路線上的技術(shù)創(chuàng)新，以次溴納作為霍夫曼降解反應(yīng)試劑，避免使用溴素，從而避免了溴素對(duì)環(huán)境的影響，安全可控，工作環(huán)境大為改善;同時(shí)，收率提高，成本大幅下降。實(shí)現(xiàn)了物料的循環(huán)利用，降低了三廢的排放，有效的控制成本，節(jié)約了能源，做到了可持續(xù)發(fā)展。

4 結(jié)論

在我們的合成路線中所用的原料易購(gòu)，所用的有機(jī)溶劑都得到回收。同時(shí)，我們生產(chǎn)所產(chǎn)生的廢氣經(jīng)廢氣處理裝置處理，達(dá)到國(guó)家排放標(biāo)準(zhǔn)，廢水經(jīng)廢水處理站處理，效果十分顯著。工藝路線合理，產(chǎn)品純度高。各步反應(yīng)或生成雜質(zhì)很少或生成的雜質(zhì)易于去除，為高質(zhì)量的產(chǎn)品生產(chǎn)提供了必要的保證。產(chǎn)品工藝成熟，特別在提高中間體質(zhì)量水平、收率和溶劑使用等方面創(chuàng)新突出，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。是一條可行的工業(yè)化清潔生產(chǎn)工藝路線。