胡揚， 陳曉霞**， 張雪梨

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科， 貴州 貴陽 550004； 2.深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院 新生兒科， 廣東 深圳 518109)

新生兒膿毒血癥(neonatal sepsis,NS)是指由于微生物病原體侵入宿主體內(nèi)，使多系統(tǒng)受累的復(fù)雜多變的臨床病理過程，是一種感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)[1]。有研究報道，活產(chǎn)新生兒中NS的發(fā)生率為2.2%，死亡率為11%～19%[2]。NS好發(fā)于早產(chǎn)兒和低出生體重兒，臨床癥狀和體征不典型，早期確診困難[1]；作為金標(biāo)準(zhǔn)的血培養(yǎng)及病原學(xué)相關(guān)檢測又存在低陽性率和時限性不足，導(dǎo)致準(zhǔn)確治療有滯后性[3]。NS的病原菌分布及流行存在地域差異性，且菌株變遷和耐藥較快，治療過程中抗生素的選擇仍是一個難題[4-6]。由于不同地區(qū)病原菌分布及耐藥性不同，因此本研究擬通過對本地區(qū)233例NS患兒臨床資料的分析，探討NS的臨床特點、病原菌分布及耐藥性，以期為臨床防治工作提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2013年1月—2018年12月新生兒科病房住院患兒的資料，要求患兒符合NS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：有NS臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或無菌體腔培養(yǎng)陽性；有NS臨床表現(xiàn)，同時至少滿足血液非特異性檢查≥2項陽性、腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變或血中檢出致病菌DNA之一者。共納入住院患兒9 415例，其中發(fā)生NS者233例，男142例、女91例，出生胎齡(35.52±5.13)周，平均日齡(21.19±17.89) d，早產(chǎn)兒(胎齡<37周)和足月兒(胎齡≥37周)各131例和102例。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集 收集NS患兒的臨床資料，包括基本信息、臨床癥狀、病原學(xué)、藥敏結(jié)果及臨床結(jié)局等，其中臨床結(jié)局定義為治愈(臨床癥狀消失，實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常)、放棄治療(確診膿毒血癥3 d內(nèi)臨床癥狀無好轉(zhuǎn)出院)和死亡(死于膿毒血癥)[8]。

1.2.2血培養(yǎng)菌株鑒定及藥敏試驗 疑似NS的患兒入院時在使用抗生素前選取上肢橈動脈、下肢股靜脈，嚴(yán)格無菌操作抽取1～3 mL血分別注入2個BD BACTECTM全自動微生物培養(yǎng)瓶(美國BD公司)中，1 h送檢；如患兒住院期間發(fā)生疑似院內(nèi)感染，在加用或調(diào)整抗菌藥物前，按上述方法采血送檢。送檢標(biāo)本使用BD BACTECTMFX全自動微生物培養(yǎng)儀(美國BD公司)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，若24～48 h內(nèi)出現(xiàn)細(xì)菌生長報警，則使用MicroScan WalkAway 96 plus全自動細(xì)菌鑒定與藥敏分析儀(美國Beckman Coulter公司)進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗；若持續(xù)培養(yǎng)5 d后無細(xì)菌生長報警，觀察至第7 天，則認(rèn)定為無細(xì)菌生長。藥敏試驗參照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(clinical and laboratory standars institute,CLSI)標(biāo)準(zhǔn)[9]，推薦的頭孢哌酮/舒巴坦紙片篩選法檢測大腸埃希菌和克雷伯菌屬產(chǎn)廣譜β內(nèi)酰胺酶菌(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs)，采用頭孢西丁法檢測耐甲氧西林葡萄球菌，真菌用API 20C AUx鑒定條進(jìn)行培養(yǎng)與鑒定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0處理，計數(shù)資料用例數(shù)、百分率(%)描述，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2013—2018年住院新生兒9 415例，其中發(fā)生NS達(dá)233例，發(fā)生率為2.47%；不同胎齡和出生體質(zhì)量的住院新生兒NS發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，男、女新生兒NS發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同胎齡、體質(zhì)量和性別住院新生兒的NS發(fā)生率比較Tab.1 Comparison of the incidence of infants with NS at different gestational age, birth weight and genders

2.2 早產(chǎn)與足月NS患兒圍產(chǎn)期因素、臨床表現(xiàn)及臨床結(jié)局

早產(chǎn)兒組NS患兒發(fā)生胎膜早破和羊水污染比例高于足月兒組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；早產(chǎn)兒組NS患兒發(fā)生呼吸暫停和反應(yīng)差比例高于足月兒組，但發(fā)生黃疸和體溫異常比例低于足月兒組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；早產(chǎn)兒組NS患兒治愈率低于足月兒組，放棄治療和死亡比例高于足月兒組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 早產(chǎn)與足月NS患兒圍產(chǎn)期因素、臨床癥狀及臨床結(jié)局比較[n(%)]Tab.2 Comparison of perinatal factors, clinical symptoms and clinical outcomes between preterm and term infants with NS[n(%)]

2.3 NS患兒血培養(yǎng)病原菌分布

233例NS中血培養(yǎng)陽性標(biāo)本中檢出病原菌105株，革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌分別為52株(49.52%)、48株(45.71%)及5株(4.76%)。革蘭陽性菌主要為表皮葡萄球菌24株(46.15%)，革蘭陰性菌主要為大腸埃希菌18株(37.50%)、肺炎克雷伯桿菌16株(33.33%)，真菌為白假絲酵母菌。見表3。

表3 NS患兒血培養(yǎng)標(biāo)本的病原菌分布Tab.3 Distribution of pathogenic bacterial strains in blood culture of infants with NS

2.4 NS患兒血培養(yǎng)主要病原菌耐藥情況

主要病原菌耐藥結(jié)果顯示，革蘭陽性菌中表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、金黃色葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺未發(fā)現(xiàn)耐藥，革蘭陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、黏質(zhì)沙雷菌對亞胺培南未發(fā)現(xiàn)耐藥，真菌對氟康唑、伊曲康唑、米卡芬凈、兩性霉素B抗真菌藥未發(fā)現(xiàn)耐藥。見表4和表5。

表4 NS患兒血培養(yǎng)標(biāo)本中主要革蘭陽性菌的耐藥情況Tab.4 Drug resistance of major Gram-positive bacterial strains in blood culture of infants with NS

表5 NS患兒血培養(yǎng)標(biāo)本中主要革蘭陰性菌的耐藥情況Tab.5 Drug resistance of major Gram-negative bacterial strains in blood culture of infants with NS

3 討論

NS是新生兒常見的全身嚴(yán)重感染性疾病，本研究住院新生兒中NS的發(fā)生率為2.47%，高于發(fā)達(dá)國家(0.1%～0.5%)，低于發(fā)展中國家(4.9%～17%)[10]。本研究中早產(chǎn)兒、出生體質(zhì)量越低，NS的發(fā)生率越高，與國內(nèi)外報道一致[11-12]。一方面，早產(chǎn)兒各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，免疫力低下，感染極易擴(kuò)散至全身，相對于足月兒更易發(fā)生膿毒血癥[13-14]；另一方面，胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，生后經(jīng)外周靜脈置入的中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter,PICC)、氣管插管等侵入性操作多，增加發(fā)生膿毒血癥的幾率[15]。本研究中早產(chǎn)兒組胎膜早破、羊水污染的比例高與足月兒組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示胎膜早破、羊水污染易導(dǎo)致早產(chǎn)兒NS的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破時間超過18 h是引起早產(chǎn)兒膿毒血癥的獨立危險因素[16]。羊水污染是新生兒感染的危險因素，因胎糞可促進(jìn)羊水中細(xì)菌繁殖，抑制羊水的抑菌特性，拮抗宿主防御系統(tǒng)，導(dǎo)致宮內(nèi)感染的發(fā)生[17-19]，而宮內(nèi)感染是導(dǎo)致早產(chǎn)兒NS的高危因素[20]。NS的臨床表現(xiàn)不典型，本研究中足月兒以黃疸、體溫異常多見，早產(chǎn)兒組以呼吸暫停、反應(yīng)差多見，與張晉雷等[21]報道一致。本研究中早產(chǎn)兒膿毒血癥的治愈率低于足月兒，放棄或死亡率高于足月兒，可能歸因于早產(chǎn)兒基礎(chǔ)條件差，對疾病抵抗能力弱，并發(fā)癥多而嚴(yán)重，治愈率相對足月兒低，且早產(chǎn)低出生體重兒住院時間長，住院費用高，部分因經(jīng)濟(jì)原因選擇放棄治療，也增加了放棄治療或死亡率。

本研究中NS的病原菌中革蘭陽性菌所占比例較大，以凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negative staphylococci,CNS)為主，最常見的為表皮葡萄球菌，革蘭陰性菌中主要由大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌構(gòu)成，這與國內(nèi)文獻(xiàn)報道一致[22-23]。本研究中革蘭陽性菌對大部分阿莫西林、氨芐西林、苯唑西林、青霉素耐藥，CNS對頭孢類抗生素也存在一定耐藥性，未檢出對利奈唑胺、萬古霉素耐藥菌株，與國外研究一致[24-26]。在革蘭陰性菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均可產(chǎn)生各種ESBLs，而編碼ESBLs的質(zhì)粒常攜帶多種抗菌藥物耐藥基因，表現(xiàn)為多重耐藥，給臨床治療帶來很大困難[27]。本研究結(jié)果顯示產(chǎn)ESBLs的菌株對大部分頭孢類抗生素如頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑林、頭孢曲松及部分青霉素如哌拉西林、氨芐西林耐藥，但對亞胺培南始終保持高度敏感。

綜上，NS的臨床特征不典型，死亡率高，且不同地區(qū)病原菌分布及耐藥性存在差異，建議新生兒科醫(yī)生應(yīng)掌握本地區(qū)NS的臨床特點、常見病原菌及其耐藥性，經(jīng)驗性選擇抗生素，再根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏試驗及時調(diào)整治療方案，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。因本研究存在局限性，樣本量小，不能代表其他地區(qū)情況，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心研究。