劉 磊 丁昊旻 于慶生 郭彬彬 彭 輝

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和縣中醫(yī)院外科，太和縣 236000；電子郵箱：870341062@qq.com；2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科，合肥市 230000；3 安徽中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)外科研究所，合肥市 230000)

食管癌是指從下咽到食管胃結(jié)合部之間食管上皮來源的癌，其在我國的發(fā)病率為20.35/10萬，死亡率為15.17/10萬[1]。手術(shù)是目前治愈食管癌的方法，但術(shù)后面臨胃腸運(yùn)動和消化功能恢復(fù)不良的問題，西醫(yī)對此尚缺乏有效的應(yīng)對辦法[2-4]。我們前期的研究結(jié)果顯示[5-7]，中藥對胃癌術(shù)后患者的胃腸運(yùn)動和分泌功能有較好作用。本文擬在前期研究的基礎(chǔ)上，觀察通幽導(dǎo)滯湯對食管癌患者術(shù)后胃腸動力和分泌功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2018年12月我院收治的80例食管癌患者作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。其中，觀察組男性26例、女性14例，年齡在50～82(69.32±8.56)歲；病變部位位于食管中上段26例、食管下端14例；原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期Ⅰ～ Ⅱ期17例、Ⅲ～Ⅳ期23例；食管鱗狀細(xì)胞癌30例、食管腺癌10例；手術(shù)方式為左后外側(cè)開胸15例、右前外側(cè)開胸25例。對照組男性21例、女性19例，年齡在54～84(67.17±10.18)歲；病變部位位于食管中上段24例、食管下端16例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期18例、Ⅲ～Ⅳ期22例；食管鱗狀細(xì)胞癌34例、食管腺癌6例；手術(shù)方式為左后外側(cè)開胸17例、右前外側(cè)開胸23例。兩組患者的上述基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本要求，經(jīng)太和縣中醫(yī)院倫理委員會討論，同意開展。術(shù)前充分告知研究對象本研究的概況、目的、方法、受試者的受益和風(fēng)險(xiǎn)等，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合患者的癥狀、體征、輔助檢查及病理學(xué)確診[1]。(1)食管癌分期和病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 分期診斷符合美國癌癥聯(lián)合會TNM 分期(第8版)[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。② 病理診斷：經(jīng)纖維食管鏡檢查刷片細(xì)胞學(xué)或活檢確診[1]。(2)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：津虧熱結(jié)證，即食入格拒不下，入而復(fù)出，形體消瘦，口干咽燥，大便干結(jié)，五心煩熱。舌質(zhì)光紅少津，脈細(xì)弦數(shù)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為食管癌，就診于我科擬行手術(shù)治療；心肺功能良好，能耐受手術(shù)；未合并其他腫瘤；無其他臟器轉(zhuǎn)移；未行放、化療治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：心肺嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)，中藥過敏及不能配合服用中藥，術(shù)后出現(xiàn)腸梗阻，不配合自動退出研究者。

1.4 樣本量估算方法 本研究采用隨機(jī)設(shè)計(jì)，以術(shù)后肛門排氣時(shí)間作為療效指標(biāo)，前期預(yù)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示觀察組術(shù)后首次排氣時(shí)間為(42.00±12.53)h，對照組肛門排氣時(shí)間為(52.00±13.80)h，每組研究對象的樣本例數(shù)按下列公式估算：n=2×{(Zα+Zβ)×σ/δ}2。其中，σ為標(biāo)準(zhǔn)差，δ為兩組平均數(shù)差值，采取1 ∶1隨機(jī)分組，α=0.05，β=0.1，效能(1-β=90%)Zα=1.96，Zβ=1.282，σ=13.80，δ=10，計(jì)算得n=40.03，即兩組各需要樣本量為40例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組：(1)手術(shù)方法：全麻后常規(guī)消毒鋪巾，取右胸上腹兩切口行食管癌根治手術(shù)。(2)術(shù)前營養(yǎng)管放置和術(shù)中置入方法：參考文獻(xiàn)[10-11]方法，術(shù)前將CH10 型鼻腸管[紐迪希亞公司生產(chǎn)，蘇食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2014第2661140號]和胃管捆系在一起，入手術(shù)室前置入患者胃腔；術(shù)中完成食管癌根治性切除，并完成食管-胃吻合重建消化道，在關(guān)閉胃殘端前將鼻腸管置入小腸(距離吻合口30～40 cm)，并將胃管和營養(yǎng)管分別妥善固定。(3)術(shù)后治療方法：術(shù)后第1～5天，經(jīng)營養(yǎng)管滴注100 mL生理鹽水，2次/d，并逐步增加滴入腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液制劑(紐迪希亞公司生產(chǎn)，批號：B14200783942)；同時(shí)給予抗感染、對癥治療。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵靜脈滴注生理鹽水139 mL+舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20054172)150 μg+昂丹司瓊(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060195)16 mg，流速2 mL/h。術(shù)后7 d常規(guī)行消化道造影，確定無吻合口漏后，經(jīng)口飲食。

1.5.2 觀察組：手術(shù)方法、營養(yǎng)管置放方法、鎮(zhèn)痛方法均同對照組；術(shù)后治療除用100 mL通幽導(dǎo)滯湯代替對照組的100 mL生理鹽水外，其余均同對照組。通幽導(dǎo)消滯湯組成：桃仁 10 g，紅花10 g，當(dāng)歸12 g，熟地12 g，檳榔10 g，升麻12 g，大黃(后下)15 g，枳實(shí)12 g，木香10 g，沉香10 g，烏藥10 g，貝母10 g，甘草6 g。每天1劑，由我院中藥房代煎，煎取200 mL，每次100 mL腸內(nèi)滴注，2次/d，5 d為 1 療程。中藥腸內(nèi)滴注方法參考文獻(xiàn)[10-11]，溫度保持在37℃～38℃，30～40 mL/min。

1.6 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間和恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間。(2)胃腸激素檢測：分別于術(shù)前1 d、術(shù)后第3天、第7天清晨抽取患者空腹靜脈血6 mL，注入含10%乙二胺四乙酸-二鈉及抑肽酶500 KIU/mL的試管內(nèi)，以3 000 r/min離心15 min，取上清液。應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測定血漿中胃動素、血管活性腸肽、生長抑素的含量。胃動素、血管活性腸肽、生長抑素酶聯(lián)免疫試劑盒均購自南京卡米洛生物工程有限公司(批號：H-KMLJh311439，H-KMLJh311538，H-KMLJh311294)。比較兩組患者術(shù)前第1天，術(shù)后第3天、第7天胃動素、血管活性腸肽、生長抑素變化。胃動素正常參考值為5～300 ng/L，生長抑素正常參考值為3～17 μg/L，血管活性肽正常參考值為20～53 ng/L。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t或t′檢驗(yàn)，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間、進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間的比較 兩組患者均順利完成食管癌手術(shù)，觀察組術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間、排便時(shí)間及恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間均短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組胃腸功能恢復(fù)情況的比較(x±s，h)

2.2 兩組術(shù)后胃腸激素水平比較 兩組患者的血漿胃動素、生長抑素、血管活性腸肽比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=120.476，P組間<0.001；F組間=40.319，P組間<0.001；F組間=3.937，P組間=0.578)，兩組的胃動素、生長抑素、血管活性腸肽均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=77.000，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=166.682，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=172.389，P時(shí)間<0.001)，分組與時(shí)間均有交互效應(yīng)(F交互=77.000，P交互<0.001；F交互=168.382，P交互<0.001；F交互=237.643，P交互<0.001)。其中，胃動素水平在術(shù)后3 d達(dá)到最低，術(shù)后7 d升高；生長抑素水平在術(shù)后3 d達(dá)到最高，術(shù)后7 d降低；血管活性腸肽隨時(shí)間延長逐漸降低。兩組術(shù)前1 d胃動素、生長抑素、血管活性腸肽比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后3 d、7 d，觀察組的胃動素均高于對照組；術(shù)后3 d，觀察組的生長抑素、血管活性腸肽水平均高于對照組，但術(shù)后7d，觀察組的生長抑素、血管活性腸肽水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組胃腸激素的變化情況比較(x±s，ng/L)

3 討 論

目前，根治性手術(shù)切除仍是食管癌最主要的治療手段，但較大的根治性手術(shù)創(chuàng)傷均造成不同程度的胃腸動力和分泌功能障礙，輕者影響術(shù)后早日進(jìn)食及營養(yǎng)和免疫功能狀況的恢復(fù)，重者影響患者術(shù)后機(jī)體康復(fù)，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，并影響后續(xù)腫瘤的綜合治療。目前西醫(yī)恢復(fù)術(shù)后胃腸動力功能的主要方法有經(jīng)鼻腸管改善營養(yǎng)或者促胃動力的藥物，但療效受限。因此，尋找有效的方法恢復(fù)食管癌患者術(shù)后的胃腸功能，是臨床外科醫(yī)師的迫切任務(wù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間及恢復(fù)進(jìn)食時(shí)間均短于對照組(均P<0.05)，提示經(jīng)鼻腸管小腸內(nèi)滴注通幽導(dǎo)滯湯，能夠較好地促進(jìn)胃腸運(yùn)動及胃腸分泌功能恢復(fù)。既往研究顯示，術(shù)后早期應(yīng)用中藥治療有利于調(diào)節(jié)胃動素、血管活性腸肽、生長抑素水平[6,11]，促進(jìn)術(shù)后胃腸消化、吸收功能早期恢復(fù)，也有利于血漿蛋白質(zhì)的合成和營養(yǎng)狀況的恢復(fù)，提高人體的免疫功能，抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，還能保護(hù)腸黏膜屏障功能[12]。而防止手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激后導(dǎo)致的細(xì)菌及其內(nèi)毒素移位，可減少術(shù)后腸源性全身感染的發(fā)生，有助于病人胃腸功能以及全身機(jī)能快速恢復(fù)[5]。李慧等[13]的研究表明，中藥能通過影響Cajal間質(zhì)細(xì)胞來促進(jìn)胃輕癱大鼠的胃動力。吳德坤等[14]用四君子湯干預(yù)脾虛大鼠，研究顯示中藥能提高胃泌素、生長抑素、膽囊收縮素等胃腸激素水平。

胃動素是一種胃腸多肽激素，廣泛分布于胃腸道和腦脊髓，其中在消化道中主要分布于空腸、十二指腸、回腸[15]。胃動素能調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動，而腹部手術(shù)的應(yīng)激創(chuàng)傷會抑制胃動素的分泌[16]。有研究顯示，中藥能通過調(diào)節(jié)胃動素水平，促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)[17-18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后第3天的胃動素水平均降低，說明術(shù)后3 d患者的胃腸道功能下降。而兩組患者術(shù)后7 d的胃動素水平升高，且觀察組較對照組升高更明顯(P<0.05)，提示術(shù)后7 d患者的胃腸道功能有所恢復(fù)，且觀察組優(yōu)于對照組。其原因可能是通幽湯作用于小腸黏膜，可促進(jìn)胃動素分泌，使內(nèi)源性胃動素水平升高，從而恢復(fù)胃腸道的功能。血管活性腸肽在許多生物學(xué)功能中起重要作用，例如，刺激心臟的收縮力，舒張血管，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫通信，降低動脈血壓以及抗炎和調(diào)節(jié)免疫活性[19]，其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。消化系統(tǒng)所有區(qū)域都存在血管活性腸肽，主要分布于胃腸道黏膜的內(nèi)分泌細(xì)胞和黏膜下的神經(jīng)叢和平滑肌層血管[20]，對多種胃腸道炎癥具有治療作用[21-22]。血管活性腸肽的分泌釋放受到中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)，相關(guān)研究表明，胃大部手術(shù)后傾倒綜合征的發(fā)生可促進(jìn)血管活性腸肽的釋放[23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d的血管活性腸肽水平依次降低，這說明血管活性腸肽參與了手術(shù)后胃腸道功能的抑制性調(diào)節(jié)。術(shù)后3 d、術(shù)后7 d，觀察組血管活性腸肽水平均高于對照組(均P<0.05)，說明通幽湯參與術(shù)后血管活性腸肽激素的調(diào)節(jié)。生長抑素是一種人體內(nèi)自然合成的能發(fā)揮抑制分泌作用的多肽類激素，生成生長抑素的細(xì)胞大量存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌胰腺、消化道[24]，分布于胃腸道的生長抑素可抑制胃腸運(yùn)動和排空[25]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后3 d的生長抑素水平均較術(shù)前升高，且術(shù)后7 d生長抑素水平又低于術(shù)后3 d，提示應(yīng)用通幽湯后能有效恢復(fù)生長抑素濃度，而生長抑素參與手術(shù)后胃腸道功能的抑制性調(diào)節(jié)，因此通幽湯可能通過調(diào)節(jié)術(shù)后生長抑素水平來參與胃腸道功能的調(diào)節(jié)。由此可知，通幽導(dǎo)滯湯或可促進(jìn)患者胃腸功能的恢復(fù)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃動素、血管活性腸肽、生長抑素的激素水平有關(guān)。

我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，食管癌術(shù)后患者早期往往存在腹脹、腹痛、惡性、嘔吐、大便難解等腑氣實(shí)的表現(xiàn)。手術(shù)創(chuàng)傷及消化道的重建，往往導(dǎo)致患者出現(xiàn)血瘀及血虛的表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為六腑以通為用，以通為補(bǔ)。血為氣之母，氣為血之帥，氣行則血行，血行瘀自消。術(shù)后應(yīng)以通腑，養(yǎng)血、活血以治之。《醫(yī)方集解》：“通幽湯手足陽明藥也。當(dāng)歸、二地滋陰以養(yǎng)血，桃仁、紅花潤燥行血，檳榔下墜而破氣滯。加升麻者，天地之道，能升而后能降，清陽不升，則濁陰不降，經(jīng)所謂地氣上為云，天氣下為雨也?！蓖ㄓ膶?dǎo)滯湯中大黃、枳實(shí)、檳榔消痞滿，木香、烏藥理氣，紅花、桃仁活血化瘀，丹參、生地養(yǎng)血滋陰。全方共奏活血化瘀、養(yǎng)血滋陰、通腑行氣的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明：大黃能促進(jìn)小鼠的胃腸運(yùn)動，提高血清胃動素、胃泌素水平[26]。部分學(xué)者認(rèn)為，長時(shí)間大劑量的大黃能造成小鼠胃腸功能的紊亂，以及血清、組織中胃動素、胃泌素水平的下降[27]。還有研究顯示，枳實(shí)可通過促進(jìn)胃動素、胃泌素等胃腸激素的釋放來促進(jìn)大鼠胃腸運(yùn)動[28]，檳榔促大鼠胃動力作用與Cajal細(xì)胞有一定的聯(lián)系[29]。食管癌術(shù)后早期，由于麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷，胃和結(jié)腸處于麻痹狀態(tài)，但小腸仍存在電生理活動，這為早期實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)提供了理論依據(jù)。本研究對食管癌患者術(shù)后早期行經(jīng)鼻腸管滴注通幽導(dǎo)滯湯治療，發(fā)現(xiàn)該藥可以促進(jìn)患者胃腸功能恢復(fù)，促進(jìn)快速康復(fù)，豐富了在食管癌術(shù)后早期應(yīng)用中藥治療的學(xué)術(shù)內(nèi)容。

綜上所述，術(shù)后經(jīng)鼻腸管小腸內(nèi)滴注通幽導(dǎo)滯湯，能夠較好地促進(jìn)食管癌患者胃腸運(yùn)動和分泌功能恢復(fù)，有助于術(shù)后早日進(jìn)食，進(jìn)一步促進(jìn)營養(yǎng)狀況的恢復(fù)，利于患者的早期康復(fù)。