鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院（450000）高玉娜

嬰兒痙攣癥(infantile spasms,IS)是嬰兒期最常見的一種難治性癲癇綜合征，藥物治療多數(shù)預(yù)后不佳。自1958年Sorel和Dusaucy-Bauloye報(bào)道用促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenoconicotrophic hormone,ACTH)治療IS以來，ACTH已是目前治療IS國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的一線藥物[1]。本研究分析了IS患兒用ACTH治療前后視頻腦電圖變化的特點(diǎn)，總結(jié)視頻腦電圖監(jiān)測(cè)的重要性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本研究為回顧性研究，得到深圳市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入條件：根據(jù)2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)，嬰兒期成簇強(qiáng)直一痙攣發(fā)作為主，發(fā)作間期腦電圖見高峰失律圖形，多有智力低下。本組65例IS患兒均為深圳市兒童醫(yī)院癲癇中心神經(jīng)科病房2017年1月～2018年12月首診住院患兒，其中男41例，女24例；發(fā)病年齡1～24個(gè)月，平均年齡8個(gè)月。65例患兒均行頭顱Cr和(或)MRI檢查，其中45例有異常改變，包括雙側(cè)腦室旁腦白質(zhì)軟化或腦白質(zhì)減少、腦發(fā)育不良(包括局部性腦發(fā)育不良)、結(jié)節(jié)性硬化、蛛網(wǎng)膜下腔增寬、腦室增大、巨腦回、外部性腦積水、腦灰白質(zhì)界限不清、腦萎縮、局部腦葉軟化灶形成等；其余20例患兒未見明顯異常改變。所有患兒均行101種常見遺傳代謝性疾病尿篩查，肝、腎功能及血、尿常規(guī)檢查，無(wú)明顯異常改變。所有患兒通過體格檢查及(或)Baley嬰兒發(fā)育量表進(jìn)行評(píng)定，發(fā)現(xiàn)就診時(shí)15例患兒發(fā)育正常，其余均有不同程度的神經(jīng)發(fā)育遲滯。

1.2 方法 65例患兒在未用ACTH治療前均用美國(guó)NicoletBiomedical公司的BMSl6000128通道全數(shù)字化長(zhǎng)程視頻腦電圖儀，按照國(guó)際10-20系統(tǒng)安裝19導(dǎo)記錄電極，雙側(cè)耳電極作為參考電極，并附加心電圖、頜下肌電圖及左右側(cè)眼動(dòng)圖，行3h視頻腦電圖監(jiān)測(cè)。之后所有患兒均使用上海第一生化有限公司生產(chǎn)的注射用ACTH治療，20～25IU/d靜脈滴注，治療2周后停用，改服潑尼松1.5～2mg/kg，2～3個(gè)月內(nèi)減停。停用ACTH后再行3h視頻腦電圖監(jiān)測(cè)[2]。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床和視頻腦電圖結(jié)合評(píng)價(jià)療效：分析腦電圖結(jié)果，判斷有無(wú)IS臨床發(fā)作，并對(duì)比治療前后腦電圖背景變化特點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACTH治療前IS患兒視頻腦電圖異常改變結(jié)果 65例患兒行3h視頻腦電圖監(jiān)測(cè)，其中60例監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作，在睡前或(及)醒后多見，5例未監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作。此5例患兒中有2例在睡眠腦電圖中見到臨床下發(fā)作(睡眠腦電圖中見同發(fā)作期相同的快節(jié)律成簇周期樣出現(xiàn)，但視頻監(jiān)測(cè)一直未出現(xiàn)明顯臨床動(dòng)作)；另3例在腦電圖監(jiān)測(cè)后1h內(nèi)肉眼所見叢集性痙攣發(fā)作。在記錄過程中有些患兒監(jiān)測(cè)到不止1次成簇痙攣發(fā)作。65例患兒在發(fā)作間期腦電圖均監(jiān)測(cè)到高峰失律現(xiàn)象，且與臨床資料及發(fā)作表現(xiàn)有相關(guān)性。其中18例年齡在5～12個(gè)月的患兒有持續(xù)性高峰失律現(xiàn)象；19例年齡在1～24個(gè)月的患兒為反復(fù)暴發(fā)出現(xiàn)的高峰失律現(xiàn)象，此2種類型患兒影像學(xué)異常為24例，IS發(fā)作時(shí)多為對(duì)稱性痙攣。其余28例患兒腦電圖均表現(xiàn)為變異型高峰失律現(xiàn)象，主要包括局限性、不對(duì)稱性、相對(duì)同步對(duì)稱性、暴發(fā)-抑制及高峰失律片段出現(xiàn)等現(xiàn)象。其中6例年齡在8～24個(gè)月的患兒為具有局灶性異常的高峰失律現(xiàn)象(2例為枕后顳區(qū)為主型，4例為額顳區(qū)為主型)；2例年齡在6～18個(gè)月的患兒為以一側(cè)為主不對(duì)稱性高峰失律現(xiàn)象，此2種類型背景的患兒影像學(xué)診斷均有局限性異常，發(fā)作表現(xiàn)為伴部分發(fā)作的痙攣、局灶性痙攣或不對(duì)稱性痙攣。其余幾種背景活動(dòng)有一定的年齡依賴性，5例年齡在3個(gè)月以下的患兒腦電圖以暴發(fā)-抑制現(xiàn)象為主要背景，其中影像學(xué)異常4例，多表現(xiàn)為對(duì)稱性痙攣發(fā)作；10例年齡在12～24個(gè)月的患兒腦電圖以相對(duì)同步化的高峰失律現(xiàn)象暴發(fā)為主要背景；還有5例15～24個(gè)月的患兒發(fā)作間期腦電圖背景活動(dòng)較好，高峰失律現(xiàn)象不是其主要背景活動(dòng)，但在睡眠中可見高峰失律現(xiàn)象片段暴發(fā)出現(xiàn)。此2種類型患兒影像學(xué)異常9例，表現(xiàn)為對(duì)稱性痙攣發(fā)作為主。

2.2 ACTH治療后IS患兒臨床發(fā)作及視頻腦電圖改變情況分析 ACTH治療后，40例(61.5%，40/65)患兒完全控制發(fā)作，25例(38.5%，25/65)患兒仍有發(fā)作，其中18例患兒仍叮見成簇或單個(gè)痙攣發(fā)作，但多數(shù)患兒發(fā)作幅度減輕、發(fā)作頻率減少；4例患兒雖無(wú)明顯肉眼所見臨床發(fā)作，但視頻腦電圖可見微小臨床發(fā)作(一般在視頻腦電圖監(jiān)測(cè)過程中首先見到發(fā)作期腦電圖異常改變，之后再同步回放視頻時(shí)才可察覺到患兒的輕微發(fā)作，家長(zhǎng)多不會(huì)注意)；另外有3例患兒在記錄視頻腦電圖過程中可見臨床下發(fā)作。ACTH治療后所有IS患兒腦電圖背景活動(dòng)均有改善，主要表現(xiàn)為兩種情況：(1)高峰失律完全消失或明顯好轉(zhuǎn)(共32例)：①20例患兒高峰失律的背景活動(dòng)完全消失，其中5例記錄中未見到明顯癲癇樣波出現(xiàn)，發(fā)作完全停止；另15例只見各導(dǎo)少量彌散癲癇樣波出現(xiàn)或局限性尖棘波，其中13例發(fā)作停止。②12例患兒腦電圖高峰失律背景明顯好轉(zhuǎn)，變?yōu)槁橹餍透叻迨?，其?例發(fā)作停止，5例仍有發(fā)作，見附表。(2)背景中仍有明顯高峰失律現(xiàn)象：共33例患兒(50.8%，33/65)背景中仍有高峰失律現(xiàn)象出現(xiàn)，并有4例伴局限性尖棘波及慢波，有2例伴不對(duì)稱EEG，但與未用ACTH治療前相比較背景活動(dòng)有所改善，表現(xiàn)為暴發(fā)時(shí)間縮短、暴發(fā)頻率減少、多灶性尖棘波減少；有部分患兒只在睡眠中見高峰失律現(xiàn)象片段出現(xiàn)。此類腦電圖轉(zhuǎn)變的33例患兒中13例發(fā)作停止，20例仍有發(fā)作，見附表。需要說明的是不對(duì)稱高峰失律、伴局限性異常波為主的高峰失律為背景的患兒，用ACTH治療后，腦電圖的局限性異常及不對(duì)稱現(xiàn)象不會(huì)消失，尤其是有明顯影像學(xué)改變的患兒。上述所有患兒清醒背景活動(dòng)較同齡兒偏慢、波幅變低，其中42例(64.6%，42/65)患兒睡眠腦電圖見紡錘波出現(xiàn)IS患兒在ACTH治療2周后，痙攣發(fā)作停止與腦電圖背景有密切關(guān)系。無(wú)發(fā)作和有發(fā)作患兒的腦電圖高峰失律背景消失或好轉(zhuǎn)率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=13.888，P＜0.000)，背景改善越明顯，發(fā)作停止例數(shù)越多，具體數(shù)據(jù)見附表。

附表 ACTH治療前后IS患兒腦電圖改變與痙攣發(fā)作情況分析(n,%)

3 討論

IS是嬰兒期最常見的難治性癲癇綜合征之一，長(zhǎng)期發(fā)作會(huì)導(dǎo)致或加重嬰兒智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，使驚厥難以控制或轉(zhuǎn)化為其他類型的癲癇發(fā)作。早期診斷及治療對(duì)預(yù)后有重要意義。20世紀(jì)50年代Gibbs等發(fā)現(xiàn)IS患兒具有高峰失律的腦電圖圖形后，腦電圖改變成為診斷本病的重要依據(jù)[3]。近年來隨著視頻腦電圖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，腦電圖在IS患兒的診斷上更是不可或缺。本研究監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)IS患兒發(fā)作間期腦電圖大多數(shù)(60/65)以高峰失律現(xiàn)象為主要背景，雖然有5例患兒高峰失律現(xiàn)象不是發(fā)作間期的主要背景，但在深睡期仍可見高峰失律現(xiàn)象呈片段樣暴發(fā)出現(xiàn)，雖然目前對(duì)高峰失律現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展及其病理生理機(jī)制仍無(wú)肯定的認(rèn)識(shí)，但仍可以較肯定的認(rèn)為高峰失律現(xiàn)象與痙攣發(fā)作有密切關(guān)系。而且發(fā)作間期高峰失律的背景與痙攣發(fā)作的形式及影像學(xué)改變也有一定的相關(guān)性。本研究監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)IS患兒發(fā)作頻繁，在3h的腦電圖監(jiān)測(cè)過程中幾乎所有患兒(60/65)均監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作；5例未監(jiān)測(cè)到發(fā)作的患兒中有2例可見臨床下發(fā)作，另3例在監(jiān)測(cè)后1h內(nèi)出現(xiàn)發(fā)作，建議考慮為IS的患兒如果在監(jiān)測(cè)時(shí)間內(nèi)(一般為3h)未監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作，可以適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間至監(jiān)測(cè)到臨床發(fā)作，以對(duì)臨床診斷提供更確切的癥狀學(xué)依據(jù)。

目前，ACTH已是治療IS國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的一線藥物，ACTH治療IS的機(jī)制主要可能與外源性ACTH通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌而發(fā)揮抗驚厥作用有關(guān)。以往主要依靠臨床觀察痙攣發(fā)作情況來判斷IS的療效，近年來隨著視頻腦電圖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展，腦電圖監(jiān)測(cè)在IS患兒治療療效評(píng)估上越來越受到重視。Lux和osbome提出判斷IS的療效加入腦電圖的改變情況，而Gaily等認(rèn)為視頻腦電圖是評(píng)價(jià)IS療效的最好依據(jù)。我們也認(rèn)為用ACTH治療前后行腦電圖監(jiān)測(cè)，對(duì)療效的判斷及指導(dǎo)治療均有一定意義。國(guó)內(nèi)目前已有相關(guān)報(bào)道。本組IS息兒用ACTH治療后完全無(wú)臨床發(fā)作40例(61.5%)，包括4例難以察覺的微小發(fā)作及3例臨床下發(fā)作的患兒，低于以往報(bào)道(73%)，考慮以往報(bào)道中只依靠臨床觀察痙攣發(fā)作情況來判斷IS的療效可能會(huì)造成一定誤判，漏報(bào)發(fā)作輕微、肉眼無(wú)法確認(rèn)的痙攣發(fā)作及臨床下發(fā)作，影響患兒的臨床藥物調(diào)整及療效的評(píng)定。本組患兒不管發(fā)作控制與否，應(yīng)用ACTH治療后，發(fā)作間期腦電圖高峰失律的背景均有改善，背景好轉(zhuǎn)程度與發(fā)作控制有密切關(guān)系[4][5]。本研究發(fā)現(xiàn)ACTH不僅抑制高峰失律為主的異常電活動(dòng)，而且對(duì)正常背景活動(dòng)均有所抑制，所有患兒均有背景腦波活動(dòng)頻率減慢、波幅減低現(xiàn)象出現(xiàn)，但具體機(jī)制不明。這種短期內(nèi)發(fā)作間期腦電圖明顯改善的電生理機(jī)制如何，是否據(jù)此對(duì)AarII用藥的方法進(jìn)行調(diào)整可以提高或維持療效，還有待于進(jìn)一步深入地研究。

ACTH治療IS后應(yīng)用腦電圖判斷短期內(nèi)療效是可以肯定的，但用藥后腦電圖改變的分子學(xué)機(jī)制及其是否可以成為一個(gè)判斷長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)仍需進(jìn)一步研究及隨訪。