尉耘翠，都賽飛，賈露露，魏 婷，金 彥，王曉玲*

0 引言

抗生素相關(guān)性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea，AAD)是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的非感染性腹瀉，其實質(zhì)是抗生素引起微生態(tài)失衡所導致的腹瀉[1]。近年來，隨著抗生素在臨床上的廣泛應用，AAD的發(fā)生率呈逐年增加趨勢[2]。由于兒童比成人更容易罹患感染性疾病，其抗菌藥物的使用率是成人的3倍[3]。在使用抗生素的患者中，成人AAD的發(fā)病率為5%～39%，兒童AAD的發(fā)病率達15%～39%，嬰幼兒由于其自身解剖及生理特點導致其AAD發(fā)生率更高，可達30%～45%[4]。AAD的發(fā)生不僅造成了患者的經(jīng)濟損失，遷延者還可引起營養(yǎng)不良、免疫力低下，嚴重者可能并發(fā)感染性休克、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔等[4]。因此，預防兒童AAD的發(fā)生至關(guān)重要?？股氐暮侠硎褂迷谝欢ǔ潭壬夏軌蛴行ьA防AAD，但依舊難以避免其發(fā)生。近年來，應用微生態(tài)制劑治療AAD已在國內(nèi)外達成共識[5]，然而目前在臨床上使用抗生素治療原發(fā)病的同時早期應用微生態(tài)制劑預防AAD的發(fā)生，尚未得到廣泛認可和重視。本研究通過系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)指南及文獻，從有效性、安全性、經(jīng)濟性多維度開展綜合評價，為微生態(tài)制劑預防兒童AAD提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 評價維度與證據(jù)來源 本研究的評價維度包括安全性、有效性、經(jīng)濟性。證據(jù)來源于臨床指南/共識、系統(tǒng)評價/Meta分析文獻以及成本分析。

1.2 文獻分析法

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 本研究檢索數(shù)據(jù)庫包括英文數(shù)據(jù)庫和中文數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane library。中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時間為建庫至2019年9月15日。

1.2.2 檢索策略 文獻檢索策略如表1所示。

表1 文獻檢索策略

1.2.3 納入排除標準 納入標準：本研究納入標準參考PICOS原則。①研究對象(P)：年齡小于等于18歲接受抗菌藥物治療的兒童患者。②干預措施(I)：微生態(tài)制劑(種類、劑量、劑型不限)與抗生素聯(lián)用。③對照措施(C)：安慰劑或空白對照(劑量與劑型不限)與抗生素聯(lián)用。④結(jié)局指標(O)：有效性結(jié)局指標包括AAD發(fā)生率、平均腹瀉持續(xù)時間、日均腹瀉次數(shù)、平均住院時間等；安全性指標包括不良反應發(fā)生情況等；經(jīng)濟性指標包括成本分析、成本效果分析、成本效用分析等。⑤研究設(shè)計(S)：系統(tǒng)評價、Meta分析、藥物經(jīng)濟學評價、衛(wèi)生技術(shù)評估。

排除標準：①微生態(tài)制劑用于治療AAD；②重復的文獻；③僅為研究方案的文獻。

1.2.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 2名評價員對納入研究獨立進行質(zhì)量評價和資料提取，然后交叉核對，如有分歧則交由第三者并共同討論解決。

采用AMSTAR 聲明評價納入Meta分析文獻的報告質(zhì)量。AMSTAR是國外研發(fā)的用于評價系統(tǒng)評價/Meta分析方法學質(zhì)量的測量工具，包括11條項目清單，具有良好的效度、信度和反應度，可以客觀真實地報道文章的方法學質(zhì)量，證實提供證據(jù)的可信度。

1.2.5 統(tǒng)計分析 用事先設(shè)計的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括研究基本信息、研究方法、研究對象基本特征、干預/對照措施、主次要結(jié)局指標等。采用描述性分析方法進行文獻匯總分析。

1.3 成本分析法 本研究對國內(nèi)上市的主要微生態(tài)制劑進行成本分析。藥品價格采用藥智網(wǎng)最低中標價格，用藥劑量采用藥品說明書中3～7歲兒科人群(兒童AAD高發(fā)年齡)最低推薦劑量和頻次，若藥品說明書無兒童推薦劑量，則采用本課題組前期調(diào)研結(jié)果中的臨床實際使用劑量[全國兒科微生態(tài)制劑使用情況調(diào)查分析(調(diào)查對象來自全國6個行政區(qū)36家醫(yī)院213名兒科臨床醫(yī)師/藥師)]。根據(jù)臨床經(jīng)驗，以7 d為療程計算療程成本。

2 結(jié)果

2.1 有效性評估結(jié)果

2.1.1 有效性臨床指南/共識情況 共梳理12項國內(nèi)外微生態(tài)制劑應用相關(guān)臨床指南/共識，其中8項指南/共識(國外4項、國內(nèi)4項)推薦微生態(tài)制劑用于預防兒童AAD。國外指南傾向推薦鼠李糖乳桿菌、布拉氏酵母菌；因鼠李糖乳桿菌目前在中國沒有上市，國內(nèi)指南主要推薦雙歧桿菌、乳桿菌、布拉氏酵母菌等。

現(xiàn)在的旅游市場也在變化，旅游者不再只是簡單的游玩，而是要求更有新意、更有含金量的旅游，這就要求職業(yè)導游學生的能力培養(yǎng)要向著實效性、適應性和科學性的方向發(fā)展。而且有一些特種旅游，對導游的要求更高，更專業(yè)。對于一名職業(yè)導游來說，潛水、登山、攝影等技能也會成為必備的技能，重要性非常明顯。所以，可以在職業(yè)導游培養(yǎng)的過程中，分出一些特長班或者興趣班，學生可以根據(jù)自己的愛好和職業(yè)方向，來選擇自己的專項技能培養(yǎng)。

表2 指南/共識中微生態(tài)制劑預防兒童AAD的匯總分析

2.1.2 有效性Meta分析文獻梳理情況 文獻篩選結(jié)果顯示，共檢索出Meta分析文獻113篇，去重后剩余文獻98篇；初篩閱讀題目和摘要，剩余文獻38篇；全文閱讀，排除23篇，包括非兒童患者、會議摘要、無數(shù)據(jù)、疾病類型不符、綜述，最終納入有效性文獻15篇、安全性文獻14篇。文獻檢索流程圖如圖1所示。

本研究共納入15篇Meta分析文獻(英文7篇，中文8篇)：其中12篇為兒科人群研究，3篇為全人群研究(包括成人和兒童)，對兒科人群進行亞組分析。納入Meta分析文獻基本特征如表3所示。

圖1 文獻檢索流程圖

表3 有效性Meta分析文獻基本特征

按照AMSTAR 聲明11條項目清單評價納入的15篇Meta分析文獻的報告質(zhì)量，結(jié)果顯示：8篇文獻質(zhì)量較高(國內(nèi)2篇、國外6篇)，7篇文獻為中等質(zhì)量(國內(nèi)6篇、國外1篇)。見表4。

表4 AMSTAR 聲明評價納入Meta分析文獻報告質(zhì)量

15篇國內(nèi)外Meta分析文獻結(jié)果顯示，應用抗生素治療原發(fā)性疾病同時加用微生態(tài)制劑，可有效預防兒童AAD，縮短平均腹瀉持續(xù)時間，減少患兒日均腹瀉次數(shù)。單一菌種分析顯示，鼠李糖乳桿菌、布拉氏酵母菌、雙歧桿菌、枯草桿菌可能是較好的選擇。見表5。

表5 有效性Meta分析文獻匯總分析

2.2 安全性評估結(jié)果

2.2.2 安全性Meta分析文獻梳理情況 本研究共納入安全性Meta分析文獻14篇，文獻質(zhì)量評價結(jié)果參見有效性評估部分。14篇國內(nèi)外Meta分析均顯示，整體微生態(tài)制劑預防兒童AAD具有較好的安全性。其中11篇未觀測到藥物不良反應，3篇報道了相關(guān)不良反應，主要包括皮疹、惡心、脹氣、腹脹、腹痛、嘔吐、痰增多、胸痛、便秘、味覺障礙、食欲不振、腰背痛、頭暈等，均在治療過程中自行緩解。安全性Meta分析文獻匯總分析見表7。

2.3 經(jīng)濟性評估結(jié)果

2.3.1 成本分析 對國內(nèi)上市的主要微生態(tài)制劑進行成本分析結(jié)果顯示，國內(nèi)兒童微生態(tài)制劑平均單日服用價格為4.53元，平均7 d療程價格為31.70元，成本負擔較輕。成本較低的微生態(tài)制劑包括枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌活菌膠囊、酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊等。見表8。

表6 安全性指南/共識匯總分析

表7 安全性Meta分析文獻匯總分析

表8 國內(nèi)上市的微生態(tài)制劑成本分析

2.3.2 藥物經(jīng)濟學評價文獻分析 本研究未檢索到微生態(tài)制劑預防兒童AAD的藥物經(jīng)濟學評價文獻，因此對其在成人AAD中的藥物經(jīng)濟學評價文獻進行梳理。結(jié)果顯示，2篇國外藥物經(jīng)濟學評價研究均顯示微生態(tài)制劑預防AAD可節(jié)約成本、具有經(jīng)濟學效應，但研究人群均為成人人群。國內(nèi)尚未檢索到微生態(tài)制劑預防成人或兒童AAD的藥物經(jīng)濟學評價研究。見表9。

表9 微生態(tài)制劑預防AAD的藥物經(jīng)濟學評價文獻分析

3 討論

近年來，隨著抗生素的廣泛應用，AAD的發(fā)病率逐年增高[32]。小兒由于自身腸道發(fā)育不成熟，其臨床表現(xiàn)往往較重。AAD的治療原則主要包括停用或調(diào)整抗菌藥物，補液、止瀉以及應用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群等[33-34]。本研究通過對國內(nèi)外指南、專家共識以及Meta分析文獻的系統(tǒng)梳理，發(fā)現(xiàn)應用微生態(tài)制劑可有效預防兒童AAD的發(fā)生，且具有較好的安全性。成本分析結(jié)果顯示，應用微生態(tài)制劑預防兒童AAD，成本負擔輕，可以減少抗菌藥物的使用，節(jié)約成本。

目前微生態(tài)制劑在全國應用廣泛，品種多，且多為復方制劑，菌種的組成和劑量不盡相同。但其在兒科臨床應用的不合理現(xiàn)象仍較為突出，本課題組前期調(diào)研結(jié)果顯示其在超說明書用藥方面仍存在很大問題。主要體現(xiàn)在：①超適應證用藥現(xiàn)象普遍：調(diào)研全國36家兒童醫(yī)院213名醫(yī)生，86.3%(184/213)的被調(diào)查者存在超適應證用藥問題。②超用法用量及超人群用藥比例較高：因大多數(shù)微生態(tài)制劑說明書中無具體的兒童用法用量，因此分別有89.7%(191/213)、62.9%(134/213)的被調(diào)查者存在超用法用量、超人群用藥問題。③個別調(diào)查者將微生態(tài)制劑灌腸應用，但是微生態(tài)制劑作為藥物，灌腸后的體內(nèi)過程，包括藥物存留時間、在體內(nèi)的定植和繁殖、對腸道原有菌群的影響等均不明確，其安全性及有效性均有待考證。因此，雖然已有大量循證醫(yī)學證據(jù)證明微生態(tài)制劑在預防兒童AAD方面的作用，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理使用微生態(tài)制劑仍是前提。

除此之外，目前普遍認為，幾乎所有的抗菌藥物均有可能引起AAD，而長期使用三代頭孢菌素及其與其他抗菌藥物聯(lián)合治療的患者中AAD的發(fā)生率在50%以上[3]。因此，除應用微生態(tài)制劑預防兒童AAD的發(fā)生外，合理使用抗菌藥物、減少抗菌藥物濫用，是從源頭減少AAD發(fā)生的有效策略。

本研究的局限性主要體現(xiàn)在以下兩方面：①艱難梭菌是AAD的主要病原菌，但因艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridium difficile-associated diarrhea，CDAD)屬于感染性腹瀉范疇，與AAD的發(fā)病機制不完全相同，本研究未納入相關(guān)研究文獻。后續(xù)可以進一步開展微生態(tài)制劑預防兒童艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的研究。②由于國內(nèi)外相關(guān)文獻不足，本研究僅對整體微生態(tài)制劑或單一菌種預防兒童AAD進行研究，未開展不同菌種間的比較研究。

綜上，微生態(tài)制劑對于兒童AAD的預防安全有效，但對于有嚴重潛在健康問題的兒童仍缺乏使用經(jīng)驗，其規(guī)范合理的使用也應引起臨床的足夠重視。未來仍需進一步開展基于中國兒童的多中心、前瞻性研究，為兒童AAD的防治以及微生態(tài)制劑的合理使用提供更多的依據(jù)。