趙秋玲 楊琳 謝瑞祥

摘 要 目的：為臨床合理使用抗程序性死亡受體1（PD-1）或程序性死亡受體配體1（PD-L1）單抗藥物提供參考。方法：以“PD-1抗體”“PD-L1抗體”“單克隆抗體”“結(jié)構(gòu)”“藥動(dòng)學(xué)”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokine- tics”為中英文關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2019年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)目前上市的幾種抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)特點(diǎn)、人源化程度、適應(yīng)證、用法用量、免疫原性、藥動(dòng)學(xué)等內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：不同抗PD-1/PD-L1單抗藥物在穩(wěn)定性、親和力、Fc段特征、給藥劑量、適應(yīng)證、免疫原性、藥動(dòng)學(xué)方面各有不同。作用于靶點(diǎn)PD-1的納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗均為人源化或完全人免疫球蛋白G4（IgG4）抗體;作用于靶點(diǎn)PD-L1的阿特朱單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗是人源化或完全人的IgG1抗體。納武利尤單抗主要與PD-1的N環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合，帕博利珠單抗主要與PD-1的C′D環(huán)結(jié)構(gòu)結(jié)合，特瑞普利單抗和信迪利單抗主要與PD-1的FG環(huán)結(jié)合，卡瑞利珠單抗主要與PD-1的C C′環(huán)和 FG環(huán)結(jié)合，阿特朱單抗主要通過覆蓋PD-L1的BC、C C′、C′C″和 FG 環(huán)中的殘基來主導(dǎo)結(jié)合，阿維魯單抗的結(jié)合表位區(qū)域主要由PD-L1的C鏈、C′鏈、F鏈、G鏈和C C′環(huán)構(gòu)成，度伐魯單抗的結(jié)合區(qū)域是PD-L1上的C C′環(huán)和 N 末端區(qū)域。納武利尤單抗、帕博利珠單抗的適應(yīng)證較廣，可用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等，而信迪利單抗和卡瑞利珠單抗目前只獲批用于復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的治療?？筆D-1/PD-L1單抗藥物多具有較低的分布容積，大多數(shù)分布于血管和細(xì)胞間隙中，半衰期及達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間較長，代謝消除方式包括非特異性消除（如蛋白水解作用）和靶點(diǎn)介導(dǎo)的消除（包括靶點(diǎn)結(jié)合、蛋白水解和內(nèi)化作用）?？筆D-1/PD-L1單抗藥物不經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶和其他藥物代謝酶代謝，因此較少存在藥物相互作用。臨床醫(yī)務(wù)人員深入了解抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)可有助于臨床合理用藥，更好地發(fā)揮抗PD-1/PD-L1單抗藥物的療效、減少不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 抗PD-1/PD-L1單抗藥物;PD-1抗體;PD-L1抗體;單克隆抗體;結(jié)構(gòu);藥動(dòng)學(xué)

中圖分類號(hào) R967;R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2294-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.21

2013年《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫療法列為十大科學(xué)突破之首，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)[1]?，F(xiàn)有研究表明，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）信號(hào)通路可通過抑制T細(xì)胞活化來誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致T細(xì)胞抵抗，在腫瘤、慢性炎癥等病理情況下起到免疫逃逸、免疫抑制等作用[2]。針對(duì)PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的抑制劑在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出了顯著的治療效果[3-8]。目前，已有不少PD-1/PD-L1抑制劑上市，但不同的PD-1/PD-L1抑制劑在抗體來源、類型、穩(wěn)定性、特異性、親和力、適應(yīng)證、用法用量、免疫原性、藥動(dòng)學(xué)等方面均有一定差異。為幫助臨床合理選擇PD-1/PD-L1抑制劑，筆者以“PD-1/PD-L1抑制劑”“PD-1抗體”“PD-L1抗體”“單克隆抗體”“藥動(dòng)學(xué)”“PD-1/PD-L1 inhibitors”“PD-1 antibodies”“PD-L1 antibodies”“Monoclonal antibodies”“Pharmacokinetics”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫中組合查詢2010年1月1日-2019年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)?，F(xiàn)對(duì)PD-1及PD-L1的結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制以及目前已上市的抗PD-1/PD-L1單抗藥物的特點(diǎn)和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 PD-1及PD-L1的結(jié)構(gòu)

PD-1隸屬免疫球蛋白超家族CD28/B7，是由288個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，為免疫抑制性受體，其結(jié)構(gòu)由胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，其中，胞外結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)IgV（免疫球蛋白可變區(qū)）結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）等其他共刺激分子具有22%～33%的同源性[9]，同時(shí)含有4個(gè)能被糖基化的位點(diǎn)。胞質(zhì)尾部含有氨基端和羧基端兩個(gè)酪氨酸殘基，分別構(gòu)成一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。PD-1介導(dǎo)抑制的分子基礎(chǔ)取決于ITSM內(nèi)的酪氨酸殘基是否磷酸化，其在免疫應(yīng)答中起著重要的負(fù)向調(diào)控作用[10]。PD-1的主要配體為PD-L1（又稱B7-H1），是一種由人CD274基因編碼的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-L1含IgV樣區(qū)、IgC（免疫球蛋白恒定區(qū)）樣區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)，其中細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān);IgV區(qū)和IgC區(qū)則參與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。

2 PD-1/PD-L1的作用機(jī)制

PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，通過發(fā)生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的進(jìn)一步激活、刺激性T細(xì)胞信號(hào)通路的活化、葡萄糖代謝以及干擾素的分泌等，導(dǎo)致T細(xì)胞活化的下游信號(hào)受阻，進(jìn)而有效抑制T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄，最終抑制T細(xì)胞的免疫功能，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用[12]。因此，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可使T 細(xì)胞活化上調(diào)，激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤的治療作用。

3 目前獲批上市的幾種抗PD-1/PD-L1單抗藥物

3.1 單克隆抗體的結(jié)構(gòu)特征

大部分單克隆抗體是由免疫球蛋白G（IgG）框架構(gòu)成，抗PD-1/PD-L1單抗藥物的基本框架也是IgG。IgG是由2條輕鏈和2條重鏈組成的四肽鏈糖蛋白，輕鏈包含氨基端可變區(qū)（VL）和恒定區(qū)（CL），重鏈包括氨基端可變區(qū)（VH）和3個(gè)恒定區(qū)（CH1、CH2、CH3）。人體內(nèi)有4種不同的IgG亞群（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4），其主要區(qū)別在于 CH1 和 CH2 之間的鉸鏈大小、鏈內(nèi)二硫鍵連接位置及數(shù)量。IgG 不同亞群之間不僅結(jié)構(gòu)不同，功能上也有區(qū)別。輕鏈和重鏈靠 CL和 CH1之間的二硫鍵連接，其中輕鏈的VL、CL及重鏈的VH、CH1形成Fab段;來自VH和VL結(jié)構(gòu)域的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）形成抗原結(jié)合位點(diǎn);CH1和CH2之間是柔性鉸鏈，該鉸鏈將Fab連接到包含CH2和CH3域的可結(jié)晶片段（Fc區(qū)）[13]。Fc能夠決定抗體在血清中的半衰期，并介導(dǎo)免疫反應(yīng)，如激活補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等[14]。IgG的結(jié)構(gòu)和功能見圖1。

3.2 抗PD-1/PD-L1單抗藥物的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)特點(diǎn)

目前，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的抗PD-1單抗藥物有6種，分別為納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、西米普利單抗（Cemiplimab）、特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Cindilimab）和卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）;抗PD-L1單抗藥物有3種，分別為阿特朱單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和度伐魯單抗（Durvalumab）。抗PD-1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG4，因?yàn)榫哂休^短的鉸鏈區(qū)及不穩(wěn)定的二硫鍵，所以具有較大的靈活性。在體內(nèi)，IgG4可以與其他IgG4分子進(jìn)行Fab段交換，即形成“半分子交換”：兩個(gè)單特異性IgG4分子互相交換自身的一條重鏈以及與這條重鏈相連的輕鏈，從而產(chǎn)生新的IgG4分子，而這種新的IgG4分子可能因此獲得雙特異性[15]。核心鉸鏈基序228位的絲氨酸是“半分子交換”所需的關(guān)鍵元素，通過點(diǎn)突變將絲氨酸替換為脯氨酸（S228P位點(diǎn)），可阻止IgG4的Fab段交換[16-17]。因此，抗PD-1單抗藥物均經(jīng)S228P修飾[18-19]，以穩(wěn)定鏈間二硫鍵，阻止Fab段交換，克服因IgG4的不穩(wěn)定性所引起的療效和毒性的不可預(yù)測性。抗PD-L1單抗藥物的基本結(jié)構(gòu)為IgG1，核心鉸鏈基序228位的脯氨酸比較穩(wěn)定，不存在上述“半分子交換”現(xiàn)象。

對(duì)單抗藥物的Fc區(qū)進(jìn)行改造可影響其ADCC、CDC、ADCP等效應(yīng)的發(fā)揮。IgG1與Fc受體（FcR）親和力較低，IgG1比IgG4能夠更加高效地介導(dǎo)ADCC和CDC作用。ADCC由Fc與Fc-γ受體（FcγR）結(jié)合后引發(fā)，其結(jié)合力明顯受CH2結(jié)構(gòu)域中N-聚糖的影響，例如提高唾液酸化糖型可以降低Fc對(duì)FcγR的親和力，從而減弱ADCC和CDC效應(yīng)[20];而降低或去除核心糖結(jié)構(gòu)中的巖藻糖則可增強(qiáng)ADCC 效應(yīng)[21]。IgG型單抗一般在Fc區(qū)的天冬酰胺（Asn）-297處有一個(gè)保守的氨基糖基化位點(diǎn)，阿特朱單抗通過突變位點(diǎn)（N297A）消除Fc區(qū)的ADCC效應(yīng)。通過對(duì)度伐魯單抗恒定區(qū)的3個(gè)氨基酸進(jìn)行突變，亦可去除其ADCC活性。阿維魯單抗則保留有完整ADCC野生型IgG1λ型構(gòu)架[22]。

親和力是影響單抗類藥物療效、臨床的最佳劑量和部分毒副作用程度的因素之一，由結(jié)合區(qū)域、結(jié)合面積與抗原決定簇之間立體構(gòu)型的合適度共同決定[23]。親和力可用解離常數(shù)（Kd）表征，Kd值越小，親和力越大。PD-1分子胞外段的主要結(jié)構(gòu)為從氨基末端至羧基末端依次排列的“A”“B”“C”“C′”“D”“E”“F”“G”8個(gè)β折疊、連接它們的氨基酸所構(gòu)成的各種“環(huán)”結(jié)構(gòu)（如BC環(huán)、C′D環(huán)、FG環(huán)等）以及從氨基末端至“A”的結(jié)構(gòu)（稱為N環(huán)）[24-25];PD-L1分子胞外段的主要結(jié)構(gòu)為從氨基末端至羧基末端依次排列的“A”“B”“C”“C′”“C″”“D”“E”“F”“G”9個(gè)β折疊、連接它們的氨基酸所構(gòu)成的各種“環(huán)”結(jié)構(gòu)（如BC環(huán)、C C′環(huán)、C′C″環(huán)、FG環(huán)等）以及從氨基末端至“A”的結(jié)構(gòu)（稱為N末端區(qū)域）[26-27]。例如，納武利尤單抗的主要結(jié)合位點(diǎn)是PD-1的“N環(huán)”結(jié)構(gòu)，結(jié)合面積約為1 487 ?2，Kd為1.45 nmol/L[24] ;帕博利珠單抗結(jié)合的主要部位是C′D環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)合面積約為2 126 ?2，結(jié)合面積越大，Kd值最小，為27 pmol/L，是目前親和力最強(qiáng)的PD-1/PD-L1抑制劑[25];西米普利單抗的結(jié)合部位及結(jié)合面積未見報(bào)道，其Kd值為6.11 nmol/L[28];特瑞普利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積約為2 011 ?2，Kd值為0.324 nmol/L[29];信迪利單抗主要與FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積為322 ?2，Kd為0.25 nmol/L[30];卡瑞利珠單抗主要與CC′環(huán)和 FG環(huán)結(jié)合，結(jié)合面積為2 520 ?2，Kd值為3.31 nmol/L[31]。阿特朱單抗通過來自重鏈的3個(gè)CDR 環(huán)和來自輕鏈的1個(gè)CDR環(huán)結(jié)合PD-L1的前β-折疊，即主要通過覆蓋BC、CC′、C′C″和 FG 環(huán)中的殘基來主導(dǎo)結(jié)合，結(jié)合面積為2 106 ?2，Kd值400 pmol/L[32];阿維魯單抗的結(jié)合表位區(qū)域主要由PD-L1的C鏈、C′鏈、F鏈、G鏈和CC′環(huán)構(gòu)成，結(jié)合面積為1 856 ?2，Kd值為42.1 pmol/L[22];度伐魯單抗的結(jié)合區(qū)域是PD-L1上的CC′環(huán)和 N 末端區(qū)域，結(jié)合面積為1 624 ?2，Kd值為667 pmol/L[33]?？筆D-1/PD-L1單抗藥物的相關(guān)信息及特點(diǎn)見表1。

3.3 抗PD-1/PD-L1單抗藥物的人源化程度、適應(yīng)證及給藥劑量

[ 5 ] HERBST RS，BAAS P，KIM DW，et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated，PD-L1-positive，advanced non-small-cell lung cancer（KEYNOTE-010）：a randomised controlled trial[J]. Lancet，2016，387（10027）：1540-1550.

[ 6 ] RITTMEYER A，BARLESI F，WATERKAMP D，et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer（OAK）：a phase 3，open-label，multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet，2017，389（10066）：255-265.

[ 7 ] KAUFMAN HL，RUSSELL J，HAMID O，et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma：a multicentre，single-group，open- label，phase 2 trial[J]. Lancet Oncol，2016，17（10）：1374- 1385.

[ 8 ] MASSARD C，GORDON MS，SHARMA S，et al. Safety and efficacy of durvalumab（MEDI4736），an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor，in patients with advanced urothelial bladder cancer[J]. J Clin Oncol，2016，34（26）：3119-3125.

[ 9 ] OKAZAKI T，HONJO T. The PD-1-PD-L pathway in immunological tolerance[J]. Trends Immunol，2006，27（4）：195-201.

[10] YAO S，CHEN L. PD-1 as an immune modulatory receptor[J]. Cancer J，2014，20（4）：262-264.

[11] OKAZAKI T，HONJO T. PD-1 and PD-1 ligands：from discovery to clinical application[J]. Int Immunol，2007，19（7）：813-824.

[12] CHENG X，VEVERKA V，RADHAKRISHNAN A，et al. Structure and interactions of the human programmed cell death 1 receptor[J]. J Biol Chem，2013，288（17）：11771- 11785.

[13] 邱曉，羅建輝.重組單克隆抗體藥物制劑處方的作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)[J]. 中國新藥雜志，2019，28（16）：1947-1954.

[14] LOWE D，DUDGEON K，ROUET R，et al. Aggregation，stability，and formulation of human antibody therapeutics[J]. Adv Protein Chem Struct Biol，2011，84（84）：41-61.

[15] KOLFSCHOTEN MV，SCHUURMAN J，LOSEN M，et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange[J]. Science，2007，317（5844）：1554-1557.

[16] YANG X，WANG F，ZHANG Y，et al. Comprehensive analysis of the therapeutic IgG4 antibody pembrolizumab：hinge modification blocks half molecule exchange in vitro and in vivo[J]. J Pharm Sci，2015，104（12）：4002-4014.

[17] CRESCIOLI S，CORREA I，KARAGIANNIS P，et al. IgG4 characteristics and functions in cancer immunity[J]. Curr Allergy Asthma Rep，2016，16（1）：7-9.

[18] DUMET C，POTTIER J，GOUILLEUX-GRUART V，? et al. Insights into the IgG heavy chain engineering patent landscape as applied to IgG4 antibody development[J]. MAbs，2019，11（8）：1341-1350.

[19] 于傳飛，曹興軍，王文波，等. LC-MS法對(duì)抗PD-1信迪利單抗藥物分子鉸鏈區(qū)序列改構(gòu)穩(wěn)定性的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2019，54（1）：122-129.

[20] SCALLON B，TAM S H，MCCARTHY S G，et al. Higher levels of sialylated Fc glycans in immunoglobulin G molecules can adversely impact functionality[J]. Mol Immu，2007，44（7）：1524-1534.

[21] ABES R，TEILLAUD J. Impact of glycosylation on effector functions of therapeutic IgG[J]. Pharmaceuticals，2010，3（1）：146-157.

[22] LIU K，TAN S，CHAI Y，et al. Structural basis of anti- PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapy[J]. Cell Res，2017，27（1）：151-153.

[23] LEE HT，LEE SH，HEO YS. Molecular interactions of antibody drugs targeting PD-1，PD-L1，and CTLA-4 in immuno-oncology[J]. Molecules，2019，24（6）：1190-1195.

[24] TAN S，ZHANG H，CHAI Y，et al. An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumab[J]. Nat Comm，2017，8（1）：14369-14369.

[25] NA Z，YEO SP，BHARATH SR，et al. Structural basis for blocking PD-1-mediated immune suppression by therapeutic antibody pembrolizumab[J]. Cell Res，2017，27（1）：147-150.

[26] LEE HT，LEE JY，LIM H，et al. Molecular mechanism of PD-1/PD-L1 blockade via anti-PD-L1 antibodies atezolizumab and durvalumab[J]. Sci Rep，2017，7（1）：5532- 5532.

[27] LIU K，TAN S，CHAI Y，et al. Structural basis of anti-PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapy[J]. Cell Res，2017，27（1）：151-153.

[28] MARKHAM A，DUGGAN S. Cemiplimab：first global approval[J]. Drugs，2018，78（17）：1841-1846.

[29] LIU H，GUO L，ZHANG J，et al. Glycosylation-independent binding of monoclonal antibody toripalimab to FG loop of PD-1 for tumor immune checkpoint therapy[J]. MAbs，2019，11（4）：681-690.

[30] HOY SM. Sintilimab：first global approval[J]. Drugs，2019，79（3）：341-346.

[31] ANTHONY M，SUSAN JK. Camrelizumab：first global approval[J]. Drugs，2019，79（12）：1355-1361.

[32] ZHANG F，QI X，WANG X，et al. Structural basis of the therapeutic anti-PD-L1 antibody atezolizumab[J]. Oncotarget，2017，8（52）：90215-90224.

[33] TAN S，LIU K，CHAI Y，et al. Distinct PD-L1 binding characteristics of therapeutic monoclonal antibody durvalumab[J]. Protein Cell，2018，9（1）：135-139.

[34] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：125554 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s）[EB/OL].（2014-12-22）?[2019-12-31]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/125554Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[35] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：125514 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s）[EB/OL].（2014-09-04）?[2019-12-31] . https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/125514Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[36] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：125514 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s）[EB/OL].（2018-09-28）.[2019-12-31]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018761097Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[37] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心.受理號(hào)：CXSS1800- 006[EB/OL].（2018-03-20）[2019-12-31]. http：//www. cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=19/2019/03/CXSS18 00006.

[38] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心.受理號(hào)：CXSS1800-?008[EB/OL].（2018-04-19）[2019-12-31]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=19/2019/03/CXSS1800008.

[39] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心.受理號(hào)：CXSS1800-?009[EB/OL].（2018-04-23）[2019-12-31]. http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=19/2019/07/CXSS18 00009

[40] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：761034 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s）[EB/OL].（2016-05-18）.[2019-12-31] https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761034Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[41] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：761049 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s） [EB/OL].（2017-03-23）[2019-12-31]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda _docs/nda/2017/761049Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[42] FDA. Center for drug evaluation and research：application number：761069 ORIG1S000：clinical pharmacology and bio-pharmaceutics review（s）[EB/OL].（2017-05-01）?[2019-12-31]. https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/761069Orig1s000ClinPharmR.pdf.

[43] 岳雅麗，尹駿，高向東，等.雙特異性抗體藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，50（3）：289-298.

[44] 吳夢儀，徐雯，王洪允.固定劑量給藥在抗腫瘤單抗藥物中的選擇和應(yīng)用[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（19）：2471-2474.

[45] SHI S. Biologics：an update and challenge of their pharmacokinetics[J]. Curr Drug Metab，2014，15（3）：271-290.

[46] LIU B，GUO H，XU J，et al. Acid-induced aggregation propensity of nivolumab is dependent on the Fc[J]. MAbs，2016，8（6）：1107-1117.

[47] LEE JW. ADME of monoclonal antibody biotherapeutics：knowledge gaps and emerging tools[J]. Bioanalysis，2013，5（16）：2003-2014.

（收稿日期：2020-02-25 修回日期：2020-08-19）

（編輯：孫 冰）