李舒悅 回翔 金遠(yuǎn)香 王娟 張歡 王寶彥 徐航

摘 要 目的：評(píng)價(jià)抗凝門診臨床藥師管理的抗凝效果。方法：回顧性分析2019 年8月-2020年1月南京鼓樓醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）抗凝門診就診的481例患者的病歷資料，記錄其基本信息（性別、年齡、患者分級(jí)）、使用的抗凝藥物、抗凝原因、抗凝相關(guān)檢查結(jié)果[凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等]、華法林劑量、新型口服抗凝藥物（NOACs）使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。結(jié)果：481例患者于我院抗凝門診就診共1 587例次?；颊叻旨?jí)分別為一級(jí)401例次、二級(jí)547例次、三級(jí)639例次。470例患者服用華法林，11例服用NOACs（包括6例利伐沙班、5例達(dá)比加群酯）。瓣膜置換術(shù)為抗凝的主要原因（65.28%），其次為心房顫動(dòng)（14.97%）、瓣環(huán)修復(fù)術(shù)（12.47%）。凝血酶原時(shí)間檢測(cè)方法以即時(shí)檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)為主（83.44%）。三級(jí)患者華法林日平均劑量為（3.03±1.28）mg。使用華法林患者的平均INR為1.99±0.56，INR在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）為72.79%，其中一級(jí)患者平均INR為2.12±0.84、TTR為44.33%，二級(jí)患者平均INR為1.95±0.52、TTR為72.34%，三級(jí)患者平均INR為1.94±0.33、TTR為90.42%?；颊甙l(fā)生小出血102例次（6.43%），發(fā)生臨床相關(guān)非大出血2例次（0.13%），未見大出血和血栓栓塞事件發(fā)生。結(jié)論：我院抗凝門診臨床藥師通過實(shí)行分級(jí)管理，為患者制定科學(xué)的管理措施并進(jìn)行個(gè)體化問診;患者不良反應(yīng)癥狀較輕且發(fā)生率較低，服用華法林患者的TTR較高，臨床藥師管理的抗凝效果明顯。

關(guān)鍵詞 抗凝門診;臨床藥師;抗凝效果;分級(jí)管理;華法林;新型口服抗凝藥

中圖分類號(hào) R973+.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2289-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.20

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the anticoagulant effect of clinical pharmacist management in clinic. METHODS： Retrospective analysis was performed on medical records of 481 patients in anticoagulant clinic of Nanjing Drum Tower Hospital （hereinafter referred as “our hospital”） from Aug. 2019 to Jan. 2020. The general information （gender， age， patient grading） of patients， anticoagulant drug， anticoagulant causes， anticoagulant examination [prothrombin time， international standardized ratio results （INR）]， warfarin dose， NOACs usage and ADR were recorded. RESULTS： Totally 481 patients visited anticoagulant clinic of our hospital for 1 587 times in total. The case number of primary， secondary and tertiary patients were 401， 547 and 639， respectively. 470 patients received warfarin， and 11 patients received NOACs （including 6 cases of rivaroxaban， 5 cases of dabigatran etexilate）. The valve replacement was the main cause of anticoagulation （65.28%） ， followed by atrial fibrillation （14.97%）， valve ring repairment （12.47%）. The main detection method of prothrombin time was POCT （83.44%）. Their average dose of warfarin was （3.03±1.28） mg. The average INR of outpatients receiving warfarin was 1.99±0.56， and time within treatment range （TTR） was 72.79%. The average INR of the first grade was 2.12±0.84 and the TTR was 44.33%; the average INR of the second grade was 1.95±0.52 and the TTR was 72.34%; the average INR of the third grade was 1.94±0.33 and the TTR was 90.42%. There were 102 cases （6.43%） of small bleeding， and 2 cases （0.13%） of clinical related non major bleeding; no major bleeding and thromboembolism was observed. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists of anticoagulant clinic in our hospital formulate scientific management and provide individualized consultation for patients through implementing hierarchical management of patients. Patients show mild symptoms and low incidence of adverse reactions; the patients taking warfarin have higher TTR; clinical pharmacist management has significant anticoagulant effect.

KEYWORDS? ?Anticoagulation clinic; Clinical pharmacist; Anticoagulants; Grading management; Warfarin; NOACs

抗凝治療在深靜脈血栓、心房顫動(dòng)、瓣膜置換術(shù)后等血栓性疾病的預(yù)防和治療中具有重要的作用，常見的口服抗凝藥物包括華法林和新型口服抗凝藥（NOACs）。臨床抗凝治療必須平衡好出血和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，抗凝過度或抗凝不足均易誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，威脅患者生命健康[1]。傳統(tǒng)的普通門診抗凝管理存在抗凝治療率及達(dá)標(biāo)率低、患者用藥依從性差等問題，使得患者出血和血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。近年來，抗凝門診在發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展迅速，美國(guó)和加拿大有超過2 800個(gè)抗凝門診注冊(cè)[3]，抗凝門診提供的系統(tǒng)抗凝管理服務(wù)已成為優(yōu)化抗凝治療效果和減少相關(guān)并發(fā)癥的一種重要手段[4]。相較于普通門診，抗凝門診臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行直接而詳細(xì)的用藥指導(dǎo)，顯著提高了抗凝藥物的有效性、安全性和患者用藥的依從性[5-6]。

我國(guó)抗凝門診發(fā)展較晚，南京鼓樓醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）于2010年建立了我國(guó)第1家由臨床藥師管理的抗凝門診，為患者提供專業(yè)的抗凝管理服務(wù)。經(jīng)過近十年的發(fā)展，我院抗凝門診現(xiàn)已初具規(guī)模，并通過在實(shí)踐中摸索，逐步建立了較為成熟的工作模式?；诖?，筆者通過對(duì)我院抗凝門診患者基本情況、華法林劑量、抗凝效果、NOACs使用情況等進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)抗凝門診臨床藥師管理的效果，旨在為我國(guó)抗凝門診工作的深入開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年8月-2020年1月于我院抗凝門診就診的481例患者的病歷資料，詳細(xì)記錄相關(guān)信息，主要包括患者基本信息（如性別、年齡、患者分級(jí)）、使用的抗凝藥物、抗凝原因、抗凝相關(guān)檢查結(jié)果[凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等]、華法林劑量、NOACs使用情況及不良反應(yīng)（包括血栓栓塞和出血事件）發(fā)生情況。

1.2 抗凝門診工作模式及患者分級(jí)

抗凝門診由一名副主任藥師坐診，對(duì)患者抗凝藥物的使用進(jìn)行指導(dǎo)?？鼓T診對(duì)患者實(shí)行分級(jí)管理模式，若患者符合分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)某種等級(jí)中的一項(xiàng)，即歸為該等級(jí);若患者符合分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不同等級(jí)下的多項(xiàng)，則按一級(jí)>二級(jí)>三級(jí)的順序歸為較高等級(jí)[7]。患者每次就診均需按照分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，臨床藥師根據(jù)其分級(jí)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化問診，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.3 凝血酶原時(shí)間檢測(cè)方法

于抗凝門診就診并服用華法林的患者可自行選擇檢測(cè)凝血酶原時(shí)間的方式，包括指尖取血后使用即時(shí)檢測(cè)設(shè)備（POCT）進(jìn)行檢測(cè)或靜脈采血檢測(cè)兩種方式。以CoaguChek XS型康固全凝血檢測(cè)儀[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司]檢測(cè)指尖血，以CS5100型全自動(dòng)凝血分析儀（日本SYSMEX公司）檢測(cè)靜脈血，嚴(yán)格按試劑盒（德國(guó)SIEMENS公司）說明書操作。

1.4 抗凝效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

INR目標(biāo)范圍：二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者為1.8～2.5，主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者為1.5～2.5，生物瓣膜置換術(shù)及瓣環(huán)修復(fù)術(shù)后患者為1.5～2.5，心房顫動(dòng)、深靜脈血栓及肺栓塞患者為2.0～3.0[8]。華法林抗凝效果以INR在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）評(píng)價(jià)，TTR=INR達(dá)標(biāo)例次數(shù)/總INR測(cè)定例次數(shù)×100%[9]。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)（ISTH）標(biāo)準(zhǔn)，大出血定義為：①致死性出血;②體內(nèi)重要臟器或特殊部位出血，如顱內(nèi)出血、脊髓內(nèi)出血、眼球內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血、心包積血、肌肉出血合并筋膜室綜合征等;③出血所致血紅蛋白下降超過20 g/L，或者需要輸注2個(gè)單位全血或紅細(xì)胞[10]。臨床相關(guān)非大出血定義為：不滿足大出血定義但符合以下任何1項(xiàng)：①需要專業(yè)醫(yī)療人員的醫(yī)學(xué)干預(yù);②導(dǎo)致住院或需要提高診療水平;③需要醫(yī)療人員進(jìn)行面對(duì)面的評(píng)估[10]。其他類型的出血?dú)w類為小出血。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

481例患者于我院抗凝門診就診共1 587例次。患者分級(jí)分別為一級(jí)401例次、二級(jí)547例次、三級(jí)639例次。其中，470例患者（1 574例次）服用華法林，11例患者（13例次）服用NOACs。瓣膜置換術(shù)為抗凝的主要原因（65.28%），其次為心房顫動(dòng)（14.97%）、瓣環(huán)修復(fù)術(shù)（12.47%）。凝血酶原時(shí)間檢測(cè)方法以POCT檢測(cè)為主（83.44%），詳見表2（由于患者分級(jí)是不斷變化的，每例患者不止被分級(jí)1次，而是每就診1次即分級(jí)1次，因此患者分級(jí)以例次表示。因部分患者于抗凝門診咨詢抗凝相關(guān)問題時(shí)已在外院檢測(cè)過凝血功能，因此未在我院抗凝門診進(jìn)行檢測(cè)，故凝血酶原時(shí)間檢測(cè)方法總數(shù)及總INR數(shù)小于1 587）。

2.2 華法林日劑量

抗凝門診華法林日劑量基本穩(wěn)定患者即三級(jí)患者的華法林日劑量為0.375～9 mg，平均日劑量為（3.03±1.28）mg（因三級(jí)患者華法林日劑量是經(jīng)一段時(shí)間調(diào)整后得到的適宜的穩(wěn)定劑量，而一、二級(jí)患者華法林日劑量仍在調(diào)整與摸索中，尚不穩(wěn)定，故只統(tǒng)計(jì)三級(jí)患者的華法林日劑量）。

2.3 服用華法林患者的平均INR及TTR

服用華法林患者的平均INR為1.99±0.56，TTR為72.79%。其中，一、二、三級(jí)患者TTR分別為為44.33%、72.34%、90.42%，詳見表3。

2.4 NOACs使用情況

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者發(fā)生小出血102例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.43%。患者發(fā)生臨床相關(guān)非大出血事件2例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.13%，均為服用華法林后出現(xiàn)的需要就診處理的眼部出血。所有患者均未發(fā)生大出血和血栓栓塞事件，詳見表5。

3 討論

抗凝門診建立的目的是為了向接受抗凝治療的患者提供安全有效的抗凝管理，主要目標(biāo)為：（1）幫助患者和醫(yī)師選擇最合適的抗凝藥物和劑量;（2）對(duì)抗凝藥物進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理，降低嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);（3）幫助患者更好地了解抗凝藥物，提高其用藥依從性[11]?？鼓T診與傳統(tǒng)門診醫(yī)師提供的常規(guī)抗凝管理模式相比，在安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性等方面具有更明顯的優(yōu)勢(shì)[12-13]。

華法林的管理質(zhì)量通常以TTR評(píng)價(jià)[8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美國(guó)服用華法林患者的平均TTR為 66%，日本為58%，英國(guó)為72%[14]。本研究結(jié)果顯示，我院抗凝門診服用華法林患者的TTR為72.79%，高于上述文獻(xiàn)報(bào)道水平。在患者的抗凝管理過程中對(duì)患者實(shí)行分級(jí)管理制度，并根據(jù)分級(jí)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化問診，這可能是抗凝效果得到明顯提升的原因。本研究結(jié)果還顯示，一、二、三級(jí)患者的TTR分別為44.33%、72.34%、90.42%。一級(jí)患者的TTR相對(duì)較低，其原因可能與該級(jí)患者病情較為復(fù)雜、血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)較高、影響抗凝效果的危險(xiǎn)因素較多有關(guān)。因此，抗凝門診應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該級(jí)患者，加強(qiáng)管理和監(jiān)護(hù)。在一項(xiàng)納入了24個(gè)抗凝門診相關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，抗凝門診患者總的大出血發(fā)生率和血栓栓塞事件發(fā)生率均為0.6%[15]。而在本研究中，患者小出血發(fā)生率為6.43%，臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率為0.13%，未見大出血和血栓栓塞事件發(fā)生。這提示我院抗凝門診患者的不良反應(yīng)癥狀較輕，且大出血發(fā)生率低于文獻(xiàn)報(bào)道水平。

由于華法林治療窗較窄，影響藥效的因素較多，需要頻繁監(jiān)測(cè)INR，因此華法林的劑量調(diào)整是國(guó)內(nèi)外抗凝門診工作的重點(diǎn)。國(guó)外有研究以周為單位對(duì)華法林劑量進(jìn)行調(diào)整[16-18]，而我院抗凝門診臨床藥師采用每日固定劑量的方式給藥，且對(duì)于每日固定劑量無法獲得滿意效果的患者，則采用兩個(gè)或多個(gè)劑量交替循環(huán)的方式給藥。這種給藥方式的用藥劑量更為精準(zhǔn)、謹(jǐn)慎，有利于提高患者的TTR并減少抗凝相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其對(duì)于華法林較敏感的患者具有更好的安全性。在本研究中，我院抗凝門診三級(jí)患者華法林日平均劑量為（3.03±1.28） mg，該結(jié)果與相關(guān)報(bào)道中關(guān)于我國(guó)人群華法林的維持劑量[19]相近，但略低于歐美人群[20]。

POCT檢測(cè)僅需一滴指尖血約半分鐘即可得到凝血檢測(cè)結(jié)果，該手段在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已得到廣泛應(yīng)用[21]。本研究中，有83.44%的患者采用POCT檢測(cè)，這可以縮短患者就診時(shí)間、提升抗凝門診服務(wù)質(zhì)量，有助于提高抗凝門診工作效率及患者依從性。

隨著NOACs的不斷開發(fā)和應(yīng)用，抗凝治療有了新的選擇。據(jù)美國(guó)抗凝論壇統(tǒng)計(jì)，除了進(jìn)行傳統(tǒng)的華法林管理外，美國(guó)約有52%抗凝門診涉及NOACs，而在這些抗凝門診中，服用NOACs的患者占門診患者總數(shù)的10%[21]。我院抗凝門診雖然也開展了NOACs的管理和服務(wù)，但服用NOACs患者僅占2.29%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)外水平，這可能與醫(yī)務(wù)人員和患者對(duì)NOACs的認(rèn)識(shí)不足、醫(yī)保限制、價(jià)格昂貴、NOACs缺乏相應(yīng)的拮抗劑等有關(guān)[22-23]。

綜上所述，我院抗凝門診臨床藥師通過實(shí)行分級(jí)管理，為患者制定科學(xué)的管理措施并進(jìn)行個(gè)體化問診;患者不良反應(yīng)癥狀較輕且發(fā)生率較低，服用華法林患者的TTR較高，臨床藥師管理的抗凝效果明顯。

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（收稿日期：2020-05-25 修回日期：2020-08-06）

（編輯：陳 宏）