王柳青，李雅靜，薛素娟，李盛楠，張國順

病毒性肝炎肝硬化是我國最常見的肝硬化類型，其中以HBV感染最為常見[1]。當(dāng)肝硬化處于早期階段時(shí)，患者通常沒有臨床癥狀；肝臟持續(xù)受損，進(jìn)入失代償期后，主要以腹水、皮膚黃染、食欲不振為主要癥狀，并可出現(xiàn)腹水、上消化道出血、門靜脈血栓、感染等并發(fā)癥，甚至?xí)蚋鞣N并發(fā)癥而引起肝功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。因此積極護(hù)肝、防治并發(fā)癥是臨床治療的關(guān)鍵。本研究采用核苷類抗病毒藥物聯(lián)合扶正化瘀治療HBV感染失代償期肝硬化患者，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年10月在唐山弘慈醫(yī)院和華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院診治的HBV感染失代償期肝硬化患者106例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。對照組53例，男36例，女17例，年齡34～70(56.42±9.54)歲；乙肝病史(18.69±7.32)年，肝硬化病程(8.08±2.63)年；肝功能分級(A/B/C級：2/26/25)；有家族史40例，既往治療病史30例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?0例，糖尿病14例，冠心病5例。病例組53例，男42例，女11例，年齡32～72(58.06±10.14)歲；乙肝病史(20.03±8.24)年，肝硬化病程(7.86±2.15)年；肝功能分級(A/B/C級：5/30/17)，有家族史37例，既往治療病史32例；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病16例，冠心病3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)唐山弘慈醫(yī)院和華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，全部患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年慢性乙型肝炎防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合肝硬化失代償期診斷[4]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型病毒性肝炎；②對本研究藥物過敏患者；③嚴(yán)重心腦血管等疾?。虎芫芙^本次研究患者。

1.3 治療方法 2組患者均進(jìn)行常規(guī)保肝、對癥治療。對照組另予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))0.5 mg口服，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司)1.5 g口服， 3次/d ， 2組患者均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》評估臨床療效[5]，(1)顯效。臨床癥狀改善或消失，肝功能恢復(fù)正常。(2)有效。癥狀改善，肝功能基本恢復(fù)正常。(3)無效。癥狀無明顯改善，肝功能指標(biāo)升高或無下降?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 肝功能指標(biāo)檢測：所有患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血2 ml，3 000 r/min離心8 min，取血清，采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動生化分析儀測定肝功能指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)。

1.4.3 肝纖維化指標(biāo)檢測：采用放射免疫法測定肝纖維化指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)等。

1.4.4 影像學(xué)指標(biāo)：采用西門子Acuson S3000型彩色超聲儀，探頭頻率 3.5 MHz。在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行檢查，受檢者取平臥位，選擇距離脾門 0.5 cm處作為脾靜脈的測量點(diǎn)，選擇門靜脈匯合距肝門 1.0 ～2.0 cm處作為門靜脈測量點(diǎn)，取樣線角度≤ 60°，分別測量治療前后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度。

1.4.5 病毒指標(biāo)檢測：采用熒光定量PCR法檢測血清HBV-DNA載量(log10拷貝/ml)、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

1.4.6 炎性因子指標(biāo)檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 法測定血清炎性因子指標(biāo)，包括高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為94.34%，高于對照組的79.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，2組ALT、AST、TBil、ALB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01)；治療4周后，2組ALT、AST、TBil水平均較治療前降低，ALB較治療前升高， 且觀察組改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標(biāo)均降低(P<0.01)，且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01)， 見表3。

2.4 2組治療前后影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，2組門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標(biāo)均較治療前降低(P<0.01)，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 2組抗病毒相關(guān)指標(biāo)比較 治療4周后，與對照組比較，觀察組HBV-DNA、HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率升高，HBV-DNA載量降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.6 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標(biāo)均降低(P<0.01)，且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01)，見表6。

表2 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

表5 2組患者治療后抗病毒相關(guān)指標(biāo)比較 [例(%)]

表6 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

3 討 論

肝臟彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成肝硬化組織學(xué)特征表現(xiàn)[6-7]。肝臟受到刺激后，肝星狀細(xì)胞大量增殖被動激活，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[8-10]。HA主要由肝臟代謝，LN存在于肝內(nèi)膽管，PCⅢ是Ⅲ型膠原的前體，可以反映纖維化的活性，因此，其水平與肝功能密切相關(guān)，隨著肝功能惡化，纖維化水平增加。因此在肝硬化轉(zhuǎn)變過程中，抑制HBV病毒復(fù)制，逆轉(zhuǎn)肝纖維化是治療的重要環(huán)節(jié)[11-12]。

近年來，亞太和歐美肝病學(xué)會明確表明，對于HBV感染肝硬化失代償期患者應(yīng)給予抗病毒治療[13-15]。因此抗病毒治療阻止病毒復(fù)制、減輕肝纖維化仍是臨床上首選的治療方法和關(guān)鍵所在。恩替卡韋是最常用的鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，具有起效快、變異率低的特點(diǎn)[16]?？梢蕴禺愋砸种艸BV-DNA聚合酶的反轉(zhuǎn)錄酶活性，最終抑制HBV復(fù)制[17]。扶正化瘀膠囊是由冬蟲夏草、五味子、丹參、桃仁、七葉膽等中藥組成[18-19]。其中冬蟲夏草可以特異性調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力[20-21]；丹參具有活血化瘀，改善肝內(nèi)血循環(huán)，降低門靜脈壓力的作用；七葉膽通過清熱解毒，發(fā)揮抗肝細(xì)胞損傷的功效；桃仁可促進(jìn)膠原降解，具有活血化瘀的作用[22-23]。研究表明，扶正化瘀膠囊可以下調(diào)細(xì)胞因子TGF-β1表達(dá)、抑制肝臟脂質(zhì)過氧化損傷等途徑，最終能夠抑制小鼠肝細(xì)胞凋亡[24]。此外，扶正化瘀膠囊能明顯改善患者肝功能，抑制肝纖維化的進(jìn)程，降低門靜脈壓，提高臨床療效[25]。

hs-CRP、IL-6和TNF-α是機(jī)體炎性反應(yīng)的指標(biāo)，參與肝臟細(xì)胞損傷介導(dǎo)，刺激成纖維細(xì)胞分裂增殖和纖維蛋白沉著，且其血清水平與肝臟損傷程度呈正相關(guān)[26-27]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為94.34%，顯著高于對照組的79.25%，觀察組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，HBV-DNA載量顯著低于對照組；觀察組治療后肝功能、肝纖維化、影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)、炎性因子改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療HBV感染失代償期肝硬化患者臨床療效確切，可以降低HBV-DNA載量，改善肝纖維化、降低血清炎性細(xì)胞因子水平，提高機(jī)體免疫狀態(tài)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王柳青：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；李雅靜、薛素娟：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；李盛楠：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；張國順：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文終審