劉佳鈺，栗 程，李映雪△，劉 丹，呂艷艷，劉 煥，楊 洋(美國)，史雅鋒

1.西安市第五醫(yī)院(西安 710082);2.西安市中心醫(yī)院老年病科(西安 710048);3.美國費(fèi)城愛因斯坦醫(yī)學(xué)中心(賓夕法尼亞州 19141)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的全身慢性炎癥疾病。 大部分患者發(fā)病年齡為 35～50歲,但 60歲以上的發(fā)病率明顯高于 30歲以下者，病情遷延反復(fù)不易治愈，老年群體中，更易出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)功能喪失或關(guān)節(jié)畸形等癥狀，其日常生活功能受到嚴(yán)重影響[1]。甲氨蝶呤作為美國、歐洲及中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南中一線錨定藥物[2-4]，由于其骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，在基礎(chǔ)情況不佳及合并癥較多的老年RA患者普遍耐受較差[5]。故為老年RA患者尋求有效、安全的治療藥物，改善其關(guān)節(jié)功能十分重要?；诖?，本研究進(jìn)一步探討尪痹膠囊與來氟米特對老年RA患者關(guān)節(jié)功能等方面的改善效果。

資料與方法

1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年1月于我院就診的128例老年RA患者的臨床資料，根據(jù)治療方式不同分為研究組(67例)與對照組(61例)。研究組男31例，女36例；年齡62～79歲，平均(70.89±3.11)歲。對照組男30例，女31例；年齡63～79歲，平均(71.02±3.14)歲。兩組一般臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國風(fēng)濕病學(xué)會2010年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡>60周歲者；③依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會RA關(guān)節(jié)功能分級標(biāo)準(zhǔn)評估關(guān)節(jié)功能分級為Ⅰ-Ⅲ級者。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②合并其他免疫系統(tǒng)疾病者；③對本研究作用藥物存在過敏史者；④嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者。

2 治療方法

2.1 對照組：口服來氟米特片(國藥準(zhǔn)字H2005

0175)，20 mg/次，1次/d。

2.2 研究組：口服尪痹膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20080096)，5粒/次，2～3次/d，來氟米特片的服用方式及劑量均同對照組。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間可根據(jù)患者的實(shí)際病情酌情調(diào)整用藥劑量。

3 評價(jià)指標(biāo) ①治療前及治療6個(gè)月后，參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(jià)(DAS28評分)評估兩組病情改善情況，DAS28<2.6分為病情緩解，>3.2分為疾病活動，>5.1分為疾病高度活動。②治療前及治療6個(gè)月后，采用全自動血沉儀測定，ESR，CRP試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供，IL-10、IL-17試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰荆粎⒄找曈X模擬評分法(VAS)評估疼痛程度，1～10分。③服藥8周，依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會RA關(guān)節(jié)功能分級標(biāo)準(zhǔn)評估兩組關(guān)節(jié)功能改善情況：關(guān)節(jié)功能完整且無一般活動障礙為Ⅰ級；關(guān)節(jié)存在不適，但可完成一般活動為Ⅱ級；功能活動受到限制，但大部分生活可自理為Ⅲ級。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后DAS28評分比較 見表1。治療前，兩組DAS28評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組DAS28評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后DAS28評分比較(分)

2 兩組患者理化指標(biāo)及疼痛情況比較 見表2。治療前，兩組ESR、CRP、IL-10、IL-17水平及VAS評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，研究組ESR、CRP、IL-10、IL-17水平以及VAS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者理化指標(biāo)及疼痛情況比較

3 兩組患者關(guān)節(jié)功能改善效果比較 見表3。研究組關(guān)節(jié)功能改善效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者關(guān)節(jié)功能改善效果比較[例(%)]

討 論

RA是一種以侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病[7]，全球發(fā)病率約0.5%～1%，我國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示病程1～5年、5～10 年、10～15 年及≥15 年的RA患者對應(yīng)的致殘率分別為 18.6%、43.5%、8.1%、61.3%。RA不僅影響患者軀體功能，降低患者生活質(zhì)量，也加重了家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。但是對于老年RA患者，其合并癥較多，身體基礎(chǔ)情況較差，對于聯(lián)合使用慢作用藥物治療方案耐受性差，致使部分患者治療過程出現(xiàn)副作用而停藥的現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后欠佳[8]。而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)中藥治療不僅療效肯定，而且不良事件發(fā)生率低，在老年RA中的治療十分重要。研究表明使用治療痹證的系列中藥治療RA,不僅可改善關(guān)節(jié)疼痛及炎癥指標(biāo)，還能使患者外周血 CD3+及CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯升高。用類風(fēng)關(guān)合劑治療 RA 后可降低患者的人類白細(xì)胞Ⅱ類抗原(HLA-DR+)的表達(dá)及CD4/CD8比值,T 細(xì)胞亞群紊亂得到改善,利于維持免疫穩(wěn)態(tài)。使用中藥治療RA,炎癥因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平明顯降低,從而阻止關(guān)節(jié)及軟骨破壞,延緩RA病理進(jìn)程[9]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)“痹病”范疇。多因肝腎虧虛、營衛(wèi)不和、脾胃不足，加之風(fēng)寒濕、勞損、外傷等邪侵襲機(jī)體關(guān)節(jié)、肌肉及筋脈所致，故臨床治療當(dāng)以強(qiáng)筋健骨、舒筋除濕、活血通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎等為主。 臨床用尪痹膠囊治療 RA、強(qiáng)直性脊柱炎、膝骨關(guān)節(jié)炎等在改善關(guān)節(jié)疼痛、壓痛及關(guān)節(jié)功能障礙等方面療效顯著。尪痹膠囊屬于中成藥，包含17味中藥，其中生地黃清熱涼血、益陰生津；熟地黃益精填髓、滋陰補(bǔ)血；續(xù)斷活絡(luò)止痛、強(qiáng)筋骨、調(diào)血脈；附子散寒祛濕、補(bǔ)火助陽；獨(dú)活散寒止痛、祛風(fēng)勝濕；淫羊藿祛風(fēng)除濕、強(qiáng)筋；防風(fēng)祛風(fēng)解表、發(fā)散風(fēng)寒；皂角刺搜風(fēng)拔毒、消腫排膿等，諸藥合用，可促使風(fēng)寒濕邪得去，氣血得生，正氣得復(fù)。

RA的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后效果與炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)聯(lián)，在RA病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子包括：TNF-α、IL-6、IL-10、IL-17等，其中IL-17由Th17細(xì)胞分泌，其在自身免疫性疾病發(fā)病的復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)路中起到重要溝通作用，促進(jìn)大量炎癥介質(zhì)釋放，且可能是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞的主要因素[10]。炎癥指標(biāo)ESR、CRP水平在RA中常被用作疾病活動度的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，研究組DAS28評分、ESR、CRP、IL-17水平以及VAS評分均低于對照組，關(guān)節(jié)功能改善效果優(yōu)于對照組，提示用尪痹膠囊治療老年RA患者，關(guān)節(jié)疼痛及炎癥反應(yīng)可明顯緩解，治療效果肯定。既往研究報(bào)道在骨關(guān)節(jié)炎治療中使用尪痹膠囊，患者的疼痛評分及關(guān)節(jié)痛癥狀都可明顯改善，同時(shí)患者體內(nèi)血清炎癥因子水平降低，炎癥反應(yīng)得到控制，最終減少關(guān)節(jié)骨及軟骨破壞，保持關(guān)節(jié)功能[11]。本研究結(jié)果與尪痹片治療骨關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。

當(dāng)免疫細(xì)胞或某些非免疫細(xì)胞受到刺激時(shí)即可合成并分泌細(xì)胞因子。其可通過結(jié)合對應(yīng)受體調(diào)控免疫應(yīng)答。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)及T細(xì)胞亞群紊亂與 RA的病程進(jìn)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)尪痹片能降低佐劑誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎SD大鼠外周血CD4+T細(xì)胞,升高CD8+T細(xì)胞,降低CD4+/CD8+比值，降低血清TNF-α及滑膜中IL-1β、IL-6水平，促進(jìn)IL-10的分泌[13-14]。IL-10具有影響單核巨噬細(xì)胞的功能：減少免疫介質(zhì)，抗原呈遞的免疫作用。IL-10可引起APC合成IL-12抑制，導(dǎo)致Th17生成IFN-γ減少，IFN-γ缺乏造成APC失活，同時(shí)，IL-10減少巨噬細(xì)胞分泌IL-23，抑制Th17細(xì)胞分化[15]；本研究發(fā)現(xiàn)加用尪痹膠囊患者IL-10升高，提示尪痹膠囊可增加RA血清中IL-10釋放，起到免疫抑炎保護(hù)性的作用。

來氟米特可有效減少免疫球蛋白的生成，利于抑制炎癥介質(zhì)，同時(shí)還可遏制破骨細(xì)胞的分化，具有明顯治療效果，廣泛應(yīng)用于RA的治療[16]。綜上所述，對老年RA患者在來氟米特基礎(chǔ)上采用尪痹膠囊治療，可抑制細(xì)胞因子的促炎效應(yīng),增強(qiáng)細(xì)胞因子的抗炎效應(yīng),從而控制 RA病情的發(fā)展。