馬 婷，王品昊，朱 婕，王珊珊，儲(chǔ) 晶，宋成鑫，楊 迪

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(常州213000)

胃癌是全球十大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居于各種惡性腫瘤的前位[1]。江蘇省是胃癌的高發(fā)區(qū)[2]。在我國約60%的胃癌患者在就診時(shí)即為晚期，進(jìn)展期胃癌在接受根治術(shù)后其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍然很高。晚期胃癌1年生存率為8%，中位生存期為7～9個(gè)月。通過各種綜合治療手段，延長中晚期胃癌患者生存期，改善其生存質(zhì)量，一直是研究的重點(diǎn)，而各種中醫(yī)手段在這方面有其優(yōu)勢(shì)[3-4]。近年來，免疫相關(guān)的研究是腫瘤研究的另一大熱點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)歸起著重要的作用[5]。希望通過各種治療手段及藥物，干預(yù)包括炎癥微環(huán)境、抑制性免疫細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，重新激活微環(huán)境中抗腫瘤免疫應(yīng)答，減少微環(huán)境的免疫抑制特性，從而減少腫瘤進(jìn)程。

通過前期研究，運(yùn)用行健湯聯(lián)合化療治療胃癌術(shù)后的患者，可改善其生活質(zhì)量及癥狀，配合化療增效減毒，但對(duì)于調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群無影響，不能延長胃癌術(shù)后患者DFS。對(duì)于進(jìn)展期胃癌，尤其是中晚期胃癌患者，通過聯(lián)合中醫(yī)內(nèi)服外治方法，針對(duì)癌因性疲乏、T淋巴細(xì)胞及Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子方面進(jìn)行觀察。

資料與方法

1 一般資料 觀察病例來源于 2016年 1 月至2018 年7月在常州市中醫(yī)醫(yī)院血液腫瘤科門診及住院患者，符合診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的中晚期脾胃氣虛型胃癌患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》所制定的標(biāo)準(zhǔn)，分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì) AJCC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期癌癥分期手冊(cè)第八版(2016) 所制定的標(biāo)準(zhǔn)。 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)診斷學(xué)》，辨證符合或包括脾胃氣虛證者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷符合胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合脾胃氣虛證；②病理分期為Ⅲ-Ⅳ期。③KPS 評(píng)分 60 分以上；④年齡在 18～78歲之間；⑤預(yù)計(jì)生存期 3 個(gè)月以上；⑥簽署知情同意書，志愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能經(jīng)口進(jìn)食(包括消化道梗阻、 空腸造瘺)者；②腦轉(zhuǎn)移者；③具有嚴(yán)重的原發(fā)性心血管病變、 肝臟病變、 腎臟病變、 血液學(xué)病變；④參加胃癌靶向治療或聯(lián)合PD-1、PD-L1治療或相關(guān)臨床試驗(yàn)的患者；⑤入組前實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：Hb<80 g/L，ANC<2.0×109/L， PLT<80×109/L；腎功能：Cr>1.5×正常值上限(UNL)，血肌酐清除率<50 ml/min，肝功能：總膽紅素>1.5×UNL； ALT(SGPT)和 AST(SGOT) >1.5×UNL；⑥拒絕中藥口服及中醫(yī)外治患者。 對(duì)照組、治療組各30例，對(duì)照組男17例，女13例，年齡 57～78 歲，平均(62.3±4.3)歲;TNM 分期Ⅲ期19例，Ⅳ期 11例;病理分型中腺癌20例，黏液腺癌6例，印戒細(xì)胞癌2例，其他2例。治療組男16例，女14 例，年齡 35～78歲，平均(63.7±5.6)歲;TNM 分期Ⅲ期18例，Ⅳ期12例;病理分型中腺癌22例，黏液腺癌7例，印戒細(xì)胞癌1例。兩組患者KPS評(píng)分均大于60分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：化療前均排除化療禁忌，方案參照 COCS胃癌臨床實(shí)踐指南(2019) 標(biāo)準(zhǔn)方案中的SOX方案，替吉奧膠囊(國藥準(zhǔn)字 H20140138)40～60 mg，口服，每日兩次，連續(xù)服用14 d，奧沙利鉑 (國藥準(zhǔn)字 H32022391)130 mg/m2，化療第1天加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈注射2 h，奧沙利鉑前后用5%葡萄糖注射液沖管。每21 d為1個(gè)療程?；?周期。兩組止吐、補(bǔ)液等輔助治療方案相同。

2.2 治療組：采用同樣的化療方案，配合中藥口服及中醫(yī)外治方法。中藥口服方選行健湯方，采用常州中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供的天江藥業(yè)的顆粒劑。行健湯方組成：生黃芪30 g，黨參、茯苓、白術(shù)各20 g，當(dāng)歸、白芍、青蒿梗、陳皮、料豆、木香各10 g，砂仁、甘草各3 g。中藥使用顆粒劑開水沖服，取藥液共 300 ml 左右，每日1劑，分上午和下午餐后1 h后各1次口服，每次約 150 ml 左右。3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程，隨訪觀察 52 周。中醫(yī)外治法采用穴位貼敷(上海豐澤園醫(yī)藥研究所、云南普洱金利灣生物科技有限公司穴位貼)，選穴：中脘、內(nèi)關(guān)、足三里、神門。選取相應(yīng)穴位，清潔局部皮膚，貼敷在穴位上，每個(gè)穴位按揉15次，3次/d，24 h更換1次。連用14 d，21 d為1個(gè)周期，觀察3個(gè)周期。

3 觀察指標(biāo)與方法

3.1 癌因性疲乏指標(biāo)：使用Piper 疲乏量表評(píng)估治療前后兩組的疲乏程度。該表分行為疲乏、情感疲乏、軀體疲乏、認(rèn)知疲乏4個(gè)維度，每一項(xiàng)評(píng)分 0～10分，0 分為無疲乏，1～3分為輕度疲乏，4～6分為中度疲乏，7～10分為重度疲乏。根據(jù)結(jié)果計(jì)算每個(gè)維度的分?jǐn)?shù)。

3.2 T淋巴細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞測(cè)定儀測(cè)定治療前后檢測(cè)患者外周血自然殺傷 (NK) 細(xì) 胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞比值。

3.3 Th1/Th2細(xì)胞因子：治療前后采取患者空腹靜脈血2 ml，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，檢測(cè)IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A，腫瘤壞死因子、IFN-γ水平。

結(jié) 果

1 兩組癌因性疲乏量表比較 治療前，兩組在行為、情感、軀體、認(rèn)知疲乏方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過治療，兩組在情感疲乏和認(rèn)知疲乏方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在改善行為疲乏和軀體疲乏方面，治療組治療前后，治療組和對(duì)照組治療后，均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組癌因性疲乏量表比較(分)

2 兩組T細(xì)胞亞群變化情況比較 治療前，兩組T細(xì)胞亞群具有可比性(P>0.05)。經(jīng)過治療，治療組的NK細(xì)胞比例、CD4+比例增高，CD8+比例下降，CD4+/CD8+比例上升。治療組治療前后比較，NK細(xì)胞變化、CD4+變化、CD8+變化、CD4+/CD8+變化，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組治療后相比，治療組NK細(xì)胞比例、CD4+比例、CD4+/CD8+比例有改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T細(xì)胞亞群變化情況比較

3 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子變化比較 兩組患者治療前各項(xiàng)細(xì)胞因子數(shù)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療前后比較，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與對(duì)照組治療后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療前后IL-2均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子變化比較(pg/ml)

討 論

癌因性疲乏是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的，有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感或疲憊感，與近期的活動(dòng)量不符，與腫瘤或者腫瘤的治療有關(guān)，并且妨礙日常功能。作為癌癥患者的常見癥狀之一，發(fā)生率高達(dá) 70%～100%[6]。

西醫(yī)通常采用手術(shù)、化療、放療、靶向治療等方式，但這些手段是雙刃劍，雖然控制了腫瘤進(jìn)程，但也損傷了機(jī)體的自身正常功能。并且隨著腫瘤的進(jìn)一步進(jìn)展，各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，腫瘤患者的心理、生理都出現(xiàn)的不同程度的變化，更加重了疲乏癥狀[7]。

對(duì)于癌因性疲乏的治療，有藥物治療和非藥物治療兩大方面。很多腫瘤細(xì)胞都具有分泌細(xì)胞因子的功能，細(xì)胞因子的表達(dá)與分泌可促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的生長。有關(guān)癌因性疲乏的理論目前研究有許多，其中一種認(rèn)為負(fù)性情緒促進(jìn)機(jī)體分泌炎性因子如IL-2、TNF-α增多，作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，同時(shí)持續(xù)興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，繼而引發(fā)機(jī)體一系列紊亂失調(diào)[8-9]。腫瘤免疫以 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主。按功能分為輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、抑制性T細(xì)胞(Ts)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞。按表面分子的不同進(jìn)一步分為CD4、CD8等多個(gè)亞群。CD8+T 細(xì)胞不僅能直接殺傷致病細(xì)胞，還能抑制機(jī)體免疫應(yīng)答強(qiáng)度，對(duì)細(xì)胞免疫起到負(fù)調(diào)控作用。CD4+T 細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，誘導(dǎo)和增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞相互制約，共同調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答過程。NK細(xì)胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞；CD4+T 細(xì)胞通過分泌 IL-2 等細(xì)胞因子來增強(qiáng) NK 細(xì)胞活性。CD4+T 細(xì)胞在抗原的刺激下自行分化的Th1，Th2兩種細(xì)胞亞群，Th1主要分泌的細(xì)胞因子包括IL-2、IFN-γ、TNF等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能。Th2主要分泌的細(xì)胞因子包括IL-4、 IL-6、IL-10、TGF-β等，介導(dǎo)體液免疫功能。機(jī)體正常免疫狀態(tài)下，Th1/Th2保持動(dòng)態(tài)性平衡[10]。腫瘤患者體內(nèi)通常是免疫抑制的狀態(tài)，疾病狀態(tài)下Th1/Th2之間的穩(wěn)定狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)選擇某一細(xì)胞亞群起主要作用，該細(xì)胞將增強(qiáng)自身優(yōu)勢(shì)并壓制另一亞群，發(fā)生免疫漂移。進(jìn)而引起疾病的形成。當(dāng) Th1向 Th2發(fā)生漂移時(shí)，系統(tǒng)的抗腫瘤作用將受到嚴(yán)重阻制，Th2類因子占優(yōu)勢(shì)地位，是腫瘤發(fā)生免疫逃逸的機(jī)理之一[11-12]。大量研究證實(shí)，Th1/Th2漂移，IFN-γ和IL-2分泌減少，CD4+T細(xì)胞功能缺失，CD8+T細(xì)胞毒性功能減弱，進(jìn)一步造成腫瘤的免疫抑制。此外，腫瘤患者疲勞程度越高，其外周血 CD3+T、CD3+CD4+T、NK 細(xì)胞數(shù)量及 CD4+/CD8+比值越低[13]。

TNF-α是腫瘤啟動(dòng)的關(guān)鍵因子，通過IL-1和IL-6協(xié)助促進(jìn)腫瘤生長，TNF-α通路是腫瘤發(fā)生的常見機(jī)制之一[14]。IL-10 由輔助 T 淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，通過抑制Th1產(chǎn)生的IL-2等細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答，抑制NK細(xì)胞活性、減少巨噬細(xì)胞從而能夠促進(jìn)腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移。Th2漂移后,腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)產(chǎn)生大量IL-4,促進(jìn)腫瘤組織產(chǎn)生IL-10[15]。因此IL-10和IL-4可進(jìn)一步抑制人體免疫力和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。IFN-γ是由 Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫;IL-4 由Th2細(xì)胞分泌[16-17]。

癌因性疲乏中醫(yī)屬于“虛勞”范疇。非藥物治療方面，進(jìn)展期胃癌患者通過干預(yù)運(yùn)動(dòng)、飲食一般很難奏效，但作為中醫(yī)外治特色之一的穴位貼敷相對(duì)操作簡(jiǎn)單，可長時(shí)間作用于人體穴位，促進(jìn)經(jīng)絡(luò)氣血循環(huán)，達(dá)到局部氣血調(diào)和，調(diào)節(jié)全身臟腑功能及氣血陰陽，改善胃腸道，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)的作用。本研究中，選用行健湯內(nèi)服，聯(lián)合中醫(yī)外治法，運(yùn)化脾胃中焦，穴位貼敷足三里健運(yùn)脾胃、補(bǔ)益后天，治虛勞諸證；貼敷中脘調(diào)理脾胃氣機(jī)升降，健脾祛濕，益氣養(yǎng)血，貼敷內(nèi)關(guān)理氣止痛，降逆止吐，貼敷神門寧心安神。藥物治療方面，中醫(yī)辨證論治有其優(yōu)勢(shì)。脾胃為后天之本，《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣而不得至經(jīng)，必因于脾乃得稟也，今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉”，說明四肢能否正常發(fā)揮功能，皆與脾胃化生精氣，輸送營養(yǎng)物質(zhì)相關(guān)。行健湯出自《醫(yī)醇剩義》卷二勞傷篇，為孟河醫(yī)派名醫(yī)費(fèi)伯雄自創(chuàng)方，用來主治脾勞。費(fèi)伯雄擅治虛勞，認(rèn)為脾勞“或飲食不調(diào)，或行疲勞倦，積久脾敗”。擬方初衷即為使其四肢有力，行走穩(wěn)健，取名行健湯。孟河醫(yī)派用藥清靈，有平淡中見神奇，用藥和緩的學(xué)術(shù)思想?？v觀此方，含有四君子湯、異功湯、香砂六君子湯、建中湯、補(bǔ)中益氣湯之意，皆為健脾運(yùn)化之名方，體現(xiàn)費(fèi)伯雄“虛勞內(nèi)傷，不出氣血兩途。治氣血虛者，莫重于脾腎”的思想。其中君藥為黃芪、黨參，益氣健脾。黨參、茯苓、白術(shù)、甘草為四君子湯；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血調(diào)肝，健脾利濕，為當(dāng)歸芍藥散主藥；四君子湯聯(lián)合陳皮為異功散，砂仁、木香聯(lián)合四君子湯含有香砂六君子湯之意，再加上青蒿梗和料豆，全方共奏補(bǔ)中益氣，健脾和胃，行氣利水，補(bǔ)虛除煩之功。

本研究結(jié)果顯示，通過中醫(yī)綜合治療的手段，配合化療，治療中晚期胃癌患者，能改善胃癌患者的疲勞度，降低其焦慮和抑郁程度，對(duì)于行為疲乏和軀體疲乏有明顯改善，提高患者的生活質(zhì)量；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過治療，治療組輕度疲乏的比例升高，重度疲乏的比例下降，兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，中醫(yī)綜合治療可提高胃癌患者CD4+T、NK 細(xì)胞數(shù)量和CD4+/CD8+比值，改善患者免疫狀態(tài)。對(duì)于Th1/Th2細(xì)胞因子的影響，治療組治療前后比較，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，INF-γ、TNF-α升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與對(duì)照組治療后相比，IL-6、IL-17A、IL-10、IL-4下降，IFN-γ、TNF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-2方面，兩組治療前治療后均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，辨證論治行健湯聯(lián)合穴位貼敷，配合SOX化療方案治療中晚期脾胃氣虛證胃癌患者，可改善免疫功能，改善Th1/Th2漂移，減輕患者疲乏程度，提高患者治療信心，值得臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。