陳艷紅，李凱銘，張樂(lè)鴻，陳子恩，聞 琦，劉養(yǎng)奇，張春芳

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510150；2.廣州醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院，廣東 廣州 510182)

妊娠期間出現(xiàn)肝功能損害的發(fā)生率約為3%[1]。常見(jiàn)的妊娠合并肝臟疾病有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)、妊娠合并病毒性肝炎[常見(jiàn)合并乙肝病毒(hepatitis B,HBV)感染者]、妊娠合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)等。ICP常發(fā)生于妊娠中晚期，其發(fā)病有明顯的地域與種族差異，對(duì)孕婦是一種良性疾病，其危害主要是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡率增加。AFLP起病急，病情重，容易導(dǎo)致急性肝功能衰竭，其發(fā)病率雖低但嚴(yán)重危及母兒安全。我國(guó)是乙肝大國(guó)，2018年一項(xiàng)基于免疫覆蓋率和乙肝免疫的有效性的研究估計(jì)，我國(guó)孕婦乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率為6.3%[2]。HBV可通過(guò)母嬰垂直傳播使新生兒感染。AIH是一種病因不明的慢性進(jìn)展性肝臟疾病，亞太地區(qū)發(fā)病率為(4～24.5)/10萬(wàn)[3]，近年AIH發(fā)病率也逐漸升高。早期識(shí)別并診治各種妊娠合并肝臟疾病，可明顯改善孕產(chǎn)婦與圍產(chǎn)兒的結(jié)局。本研究回顧性分析在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院住院并分娩的237例妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)及妊娠結(jié)局情況，旨在提高對(duì)妊娠合并肝臟疾病的認(rèn)識(shí)，為改善母兒預(yù)后提供參考。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣州市重癥孕產(chǎn)婦救治中心2017年1月1日至2018年12月31日間收治的妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦237例為研究對(duì)象。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，患者知情同意。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

在我院住院并分娩且診斷為妊娠合并肝臟疾病的孕婦。納入標(biāo)準(zhǔn)主要參考人民衛(wèi)生出版社第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]和產(chǎn)科指南。

1.2.1 ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)：孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，少數(shù)人有黃疸等不適，分娩后瘙癢癥狀迅速消失。輔助檢查：①空腹血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)≥10μmol/L伴皮膚瘙癢是ICP診斷的主要依據(jù)；②血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)輕至中度升高，是正常的2～10倍，一般不超過(guò)1 000IU/L，ALT較AST更敏感；③排除肝炎病毒、EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染等及血清病毒學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性；④肝臟超聲檢查：肝臟無(wú)特異性改變，超聲檢查排除有肝臟及膽囊病變的基礎(chǔ)疾病者[4-5]。

1.2.2 AFLP診斷標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠晚期無(wú)誘因出現(xiàn)惡心嘔吐、厭食、乏力等消化道癥狀或上腹不適、進(jìn)行性黃疽等；②孕婦無(wú)肝病史及肝炎接觸史，各種肝炎標(biāo)志物陰性；③轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，堿性磷酸酶和膽紅素升高，以直接膽紅素為主，尿膽紅素陰性，尿素氮、肌酐及尿酸均升高；④持續(xù)重度低血糖；⑤白細(xì)胞升高，>15×109/L，高者可達(dá)(50～60)×109/L，血小板下降，<100×109/L；⑥凝血功能異常；⑦超聲提示脂肪肝改變；⑧肝穿刺活檢是確診AFLP的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)槭怯袆?chuàng)性操作而少用[4,6]。

1.2.3 HBV診斷標(biāo)準(zhǔn)

①有與病毒性肝炎患者密切接觸史，半年內(nèi)曾接受輸血、注射血液制品史。②出現(xiàn)不能用其他原因解釋的消化系統(tǒng)癥狀，如食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)疼痛，繼而出現(xiàn)乏力、畏寒、發(fā)熱，部分患者有皮膚鞏膜黃染、尿色深黃?？捎|及肝大，肝區(qū)有叩擊痛。③肝炎病毒血清學(xué)抗原抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性。④ALT和AST升高，膽紅素升高。當(dāng)膽紅素持續(xù)上升而轉(zhuǎn)氨酶下降，稱(chēng)為“膽酶分離”，提示重型肝炎的肝細(xì)胞壞死嚴(yán)重，預(yù)后不良。⑤凝血功能異常，凝血酶原時(shí)間百分活動(dòng)度(prothrombin time activity percentage，PTA)<40%是診斷重型肝炎的重要指標(biāo)之一。⑥影像學(xué)檢查主要是超聲檢查，必要時(shí)可行磁共振檢查，觀察肝脾大小，有無(wú)出現(xiàn)肝硬化、腹腔積液、肝臟脂肪變性等表現(xiàn)[4,7]。本研究不包含HBV攜帶者。

1.2.4 AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)

需符合本病特點(diǎn)的肝組織學(xué)檢查結(jié)果：界面型肝炎、匯管區(qū)和小葉淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰樣花環(huán)。并符合以下特征：①血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高；②血清IgG升高和/或一種或多種自身抗體陽(yáng)性，如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(抗-LKM1)、抗可溶性肝抗原抗體(抗SLA)及抗1型肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原抗體(抗-LC1)；③排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的病因，如病毒性肝炎、遺傳性血色素沉著病、威爾遜氏病、肝內(nèi)膽汁淤積癥，以及藥物可能誘發(fā)類(lèi)似AIH的疾病等[4,8]。

1.3研究方法

對(duì)237例孕產(chǎn)婦的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，內(nèi)容包括：年齡、孕產(chǎn)次、產(chǎn)科檢查次數(shù)、妊娠終止孕周、分娩方式、入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)率、住院治療天數(shù)、新生兒結(jié)局等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的臨床資料分析

237例妊娠合并肝臟疾孕婦中，ICP 150例(63.29%)、AFLP 56例(23.63%)、妊娠期合并乙型肝炎23例(9.70%)、妊娠合并AIH 2例(0.84%)，其他肝病共6例，其中藥物性肝炎1例(0.42%)、肝豆?fàn)詈?例(0.84%)、肝損害查因3例(1.27%)。ICP患者中籍貫廣東125人、湖南9人、四川4人、廣西4人、湖北3人、福建2人、河南1人、重慶1人、江西1人、海南1人，各省(直轄市)的發(fā)病人數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

ICP、AFLP、妊娠合并乙型肝炎、妊娠合并AIH、妊娠合并其他肝臟疾病孕產(chǎn)婦產(chǎn)檢情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.496，P<0.05)，AFLP的不定期產(chǎn)檢比例最高(23.21%)，其次為妊娠合并乙型肝炎(13.04%)。孕婦年齡18～51歲，平均年齡(31.16±5.11)歲，妊娠合并不同肝臟疾病的孕產(chǎn)婦年齡、產(chǎn)次比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 237例妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的臨床資料分析[n(%)]

2.2妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局

妊娠合并不同肝臟疾病孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.624，P<0.05)，其中AFLP的剖宮產(chǎn)率(80.36%)最高，其次為妊娠合并乙型肝炎(78.26%)。ICP與AFLP、妊娠合并乙型肝炎孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。妊娠合并不同肝臟疾病孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)ICU率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=45.549，P<0.05)，其中AFLP的轉(zhuǎn)ICU率(37.50%)最高，其次為妊娠合并乙型肝炎(17.39%)，AFLP與ICP孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)ICU率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=49.925，P<0.05)，與妊娠合并乙型肝炎孕產(chǎn)婦比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。妊娠合并不同肝臟疾病孕產(chǎn)婦的分娩孕周、在ICU天數(shù)、住院總天數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局比較

2.3新生兒結(jié)局

妊娠合并不同肝臟疾病孕產(chǎn)婦所分娩新生兒的出生體重、1min Apgar評(píng)分、是否搶救與圍產(chǎn)兒結(jié)局比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。AFLP與ICP孕婦的新生兒搶救率、轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為14.173、22.260，均P<0.05)。AFLP的新生兒搶救率較高，為26.56%，其次是妊娠合并乙型肝炎，為22.22%。妊娠合并乙型肝炎轉(zhuǎn)NICU率為44.44%，其次是AFLP為43.75%，見(jiàn)表3。

表3 妊娠合并肝臟疾病孕產(chǎn)婦的新生兒臨床結(jié)局比較

3討論

3.1妊娠合并肝臟疾病的一般臨床特征

妊娠合并肝臟疾病常見(jiàn)的是ICP、AFLP、妊娠合并病毒性肝炎等。肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官，承擔(dān)著分泌膽汁、代謝、凝血、解毒等重要而復(fù)雜的生理功能，因此，當(dāng)孕產(chǎn)婦的肝功能出現(xiàn)異常時(shí)將影響母嬰健康。

本研究結(jié)果顯示妊娠期合并肝臟疾病以ICP最多見(jiàn)，占63.29%；其次是AFLP，占23.63%。ICP孕產(chǎn)婦中有37例(24.67%)年齡大于35歲，提示高齡可能是ICP的高危因素之一。ICP屬于常見(jiàn)的妊娠特發(fā)性疾病，目前確切的致病機(jī)制尚不清楚，有研究表明可能與遺傳因素、免疫功能減弱、雌孕激素升高、地域與種族等因素有關(guān)系，而高齡、多胎妊娠、既往ICP病史則是發(fā)生ICP的高危因素[9]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)ICP在南美洲和北歐最為常見(jiàn)，智利、瑞典等地發(fā)病率較高，歐洲的發(fā)病率較低[10-11]。我國(guó)長(zhǎng)江流域的四川、重慶、上海等地是該病發(fā)病率較高的地區(qū)[12-13]。本研究ICP患者中各省(直轄市)發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]廣東省是流動(dòng)人口大省，來(lái)自各地的流動(dòng)人口不一，可能使本研究中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集產(chǎn)生偏倚，不足以說(shuō)明地區(qū)差異。

本研究中，AFLP、妊娠合并乙型肝炎、ICP孕產(chǎn)婦的不定期產(chǎn)檢率分別為23.21%、13.04%、10.60%，這3種疾病不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較高，提示目前仍有一部分孕產(chǎn)婦對(duì)定期產(chǎn)檢的重視程度還不夠。孕婦若未進(jìn)行妊娠期規(guī)律產(chǎn)檢，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠期間的異常情況，不能及時(shí)給予治療會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[14]。因此需要酌情增加妊娠合并乙型肝炎、AFLP、ICP孕產(chǎn)婦的產(chǎn)檢次數(shù)，及時(shí)識(shí)別危險(xiǎn)因素，盡早給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，防止疾病的進(jìn)展，改善孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的結(jié)局。

3.2妊娠合并肝臟疾病的孕產(chǎn)婦結(jié)局

Dwivedi等[15]在對(duì)126例AFLP患者回顧分析中發(fā)現(xiàn)109例(86.5%)以剖宮產(chǎn)終止妊娠，17例(13.4%)自然分娩。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)AFLP的剖宮產(chǎn)率高達(dá)80%，經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩的新生兒死亡率明顯低于經(jīng)陰道分娩。本研究中AFLP剖宮產(chǎn)率為80.36%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相近。Samik等[17]研究顯示近年ICP孕產(chǎn)婦的手術(shù)分娩的發(fā)生率(66%)明顯高于自然分娩的發(fā)生率(34%)，手術(shù)分娩包含擇期剖宮產(chǎn)(32%)、急診剖宮產(chǎn)(30%)和鉗位分娩(4%)。本研究中ICP孕產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)106例(70.67%)，明顯高于自然分娩(29.33%)，孕產(chǎn)婦預(yù)后較好，并沒(méi)有出現(xiàn)死亡病例，與Samik等[17]的研究結(jié)果相近。國(guó)內(nèi)較多研究者認(rèn)為剖宮產(chǎn)有可能降低HBV的垂直傳播，減少新生兒感染HBV的幾率[18-19]。一項(xiàng)回顧性研究顯示妊娠期間HBsAg陽(yáng)性的婦女剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)略高，HBsAg陽(yáng)性組剖宮產(chǎn)比例(38.4%)高于HBsAg陰性組(35.5%，P=0.002)[20]。張怡慧等[21]的研究顯示HBsAg陽(yáng)性組的剖宮產(chǎn)率為34.88%。本研究中妊娠合并乙型肝炎患者的剖宮產(chǎn)率高達(dá)78.26%，可能是由于我院為重癥孕產(chǎn)婦救治中心，接受外院轉(zhuǎn)診過(guò)來(lái)的重癥孕產(chǎn)婦較多，因此，其剖宮產(chǎn)率相對(duì)較高。

AFLP發(fā)病率雖低，但起病急、病情重，容易發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，進(jìn)而迅速進(jìn)展為重癥病例，嚴(yán)重危及母兒安全[22-24]。Zhang等[16]研究結(jié)果顯示AFLP中約有57.14%的患者因低蛋白血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官衰竭等并發(fā)癥而需轉(zhuǎn)入ICU救治。本研究中AFLP患者轉(zhuǎn)ICU率為37.50%，占妊娠合并肝臟疾病的首位。對(duì)于AFLP患者，需要早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)程，及時(shí)終止妊娠，給予對(duì)癥治療并采取多學(xué)科綜合治療，加強(qiáng)孕產(chǎn)婦的護(hù)理，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)AFLP多發(fā)生于初產(chǎn)婦、高齡妊娠及孕育男胎的患者[25-27]。本研究中AFLP初產(chǎn)婦28例(50.00%)，男胎35例(54.69%)，高齡15例(26.79%)，與既往研究相似。近年的研究顯示妊娠合并乙型肝炎對(duì)妊娠結(jié)局有顯著影響，極容易發(fā)展為重型肝炎，甚至出現(xiàn)MODS，嚴(yán)重影響母嬰健康[28-29]。本研究中妊娠合并乙型肝炎有4例(17.39%)孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU救治。因此當(dāng)孕產(chǎn)婦合并乙型肝炎時(shí)，應(yīng)該加強(qiáng)肝功能檢測(cè)，盡早控制病情，給予多器官功能支持治療，改善妊娠結(jié)局。

3.3妊娠合并肝臟疾病的圍產(chǎn)兒結(jié)局

既往國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)AFLP患者的早產(chǎn)和胎兒死亡率較高[30]，孕婦感染HBV可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，以及死胎和新生兒死亡的發(fā)生率[31-33]。彭華等于2017年研究顯示ICP患者的早產(chǎn)兒、低出生體重兒及新生兒窒息發(fā)生率均較高，1min Apgar評(píng)分較低。本研究結(jié)果顯示AFLP、妊娠合并乙型肝炎及ICP患者的早產(chǎn)發(fā)生率、低出生體重兒及新生兒轉(zhuǎn)NICU率均高，1min Apgar評(píng)分較低，與上述研究結(jié)果相似。

AFLP對(duì)胎兒可造成嚴(yán)重危害，患者因肝腎衰竭產(chǎn)生的代謝性酸中毒、氮質(zhì)血癥及多種毒性物質(zhì)，可直接危害胎兒導(dǎo)致早產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)，圍產(chǎn)兒發(fā)病率及死亡率極高。妊娠合并乙型肝炎的孕婦惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)常加重，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)無(wú)法滿(mǎn)足胎兒生長(zhǎng)需要，同時(shí)還容易發(fā)生膽汁淤積，降低胎盤(pán)血循環(huán)，使胎兒生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)、低出生體重、死胎及新生兒窒息率增加。ICP引起的胎兒不良結(jié)局主要是早產(chǎn)、胎兒窘迫和不可預(yù)測(cè)的突然胎死宮內(nèi)。其機(jī)制目前尚未明確，可能是膽汁酸通過(guò)胎盤(pán)在胎兒體內(nèi)聚集增多誘導(dǎo)胎盤(pán)發(fā)生氧化應(yīng)激，同時(shí)損傷胎兒心肌細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致胎兒心律失常和突然胎死宮內(nèi)[34]。臨床上應(yīng)該加強(qiáng)妊娠合并肝臟疾病的母胎監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)采取必要的搶救措施。

綜上所述，妊娠合并肝臟疾病對(duì)母兒健康影響較大，尤其是AFLP、妊娠合并重癥肝炎，一旦發(fā)生進(jìn)展較快，容易發(fā)生多器官衰竭，危及母兒生命，應(yīng)及時(shí)診治。妊娠前應(yīng)做好相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查，明確是否為肝炎患者或病毒攜帶者，評(píng)估是否適合妊娠。確認(rèn)為病毒攜帶者需到高危產(chǎn)科門(mén)診產(chǎn)檢，每月檢查肝功能及病毒載量，以評(píng)估是否可以繼續(xù)妊娠。如為病毒性肝炎，需積極控制病情，密切監(jiān)護(hù)母胎情況，適時(shí)終止妊娠。一旦確診為AFLP或重癥肝炎，應(yīng)提供正確的產(chǎn)科處理，及時(shí)終止分娩，改善母兒結(jié)局。ICP的高危人群在產(chǎn)檢時(shí)需定期篩查肝功能，以便早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，減少重度ICP的發(fā)生，減少新生兒不良結(jié)局的發(fā)生。