楊樞苗 李晨昊 王紅月

130031 長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病科

病 例 資 料

王某，男，56歲，因“多飲、多尿2個(gè)月，水腫、發(fā)現(xiàn)腎功能異常10 d”入我院，既往健康。入院檢查，血壓：120/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，貧血貌，雙下肢略水腫，心肺及腹部無明顯陽性體征?；?yàn)血肌酐(Scr)401 μmol/L；血尿酸472 μmol/L；尿常規(guī)：尿蛋白+++，隱血+++；24 h尿總蛋白1 620 mg/d，24 h尿白蛋白265 mg/d；血紅蛋白：81 g/L；血白蛋白39.4 g/L，球蛋白：21.2 g/L；IgA：0.45 g/L，IgM：0.37 g/L，IgG：8.43 g/L；血M蛋白正常；離子：鉀：4.2 mmol/L，鈣：2.2 mmol/L；血清甲狀腺激素(parathyroid hormone，PTH)：37.12 pg/mL；血補(bǔ)體、自身相關(guān)抗體、抗基底膜抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。腹部彩超：雙腎大小正常，雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性改變，符合腎功能減退聲像；肺CT：右肺炎癥。診斷“終末期腎病(尿毒癥,CKD 5期)、腎性貧血、肺炎”。因患者雙腎大小正常，血PTH正常，24 h尿總蛋白與白蛋白不成比例，建議行血清蛋白電泳及血、尿輕鏈、腎穿刺活檢等檢查，患者拒絕，給予排毒，糾正貧血，抗感染、對(duì)癥等治療，患者水腫消失，住院1周時(shí)復(fù)查Scr下降至382 μmol/L，后出院。

出院后10 d于門診復(fù)查Scr升至793 μmol/L，并出現(xiàn)惡心、嘔吐，再次入院，入院體格檢查：血壓同前，仍貧血貌，雙下肢輕度水腫。進(jìn)一步化驗(yàn)：血尿酸：667 μmol/L；血鈣：2.65 mmol/L；24 h尿λ輕鏈：973 mg/24h，κ輕鏈：88.2 mg/24h；λ/κ：11.0；血紅蛋白：77 g/L；血免疫固定電泳：免疫球蛋白λ輕鏈陽性；血清蛋白電泳：白蛋白：60.5%，α1 球蛋白：6.9%，α2 球蛋白：9.6%，β1球蛋白：4.8%，β2球蛋白：4.0%，γ球蛋白：14.2%。臨床診斷同前，本次患者同意行腎穿刺活檢，病理結(jié)果示：穿刺腎組織可見21個(gè)腎小球，其中2個(gè)球性硬化。腎小球節(jié)段系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，伴系膜基質(zhì)增多，局灶區(qū)腎小球呈輕分葉狀，毛細(xì)血管袢開放尚好，局灶節(jié)段毛細(xì)血管袢擴(kuò)張，節(jié)段外周袢分層，偶見外周袢與囊壁粘連，囊壁節(jié)段增厚、分層。腎小球上皮側(cè)、內(nèi)皮下及系膜區(qū)未見明確嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)慢性病變輕中度，伴急性病變輕度，小灶狀腎小管萎縮，基膜增厚，部分腎小管擴(kuò)張，腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，較多腎小管內(nèi)見蛋白管型，大部分管型周圍有細(xì)胞圍繞，偶見類似骨折線樣裂隙，腎小管間質(zhì)節(jié)段輕度增寬伴輕度纖維化，其內(nèi)可見多出小灶狀淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞浸潤。偶見小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。免疫熒光：IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、補(bǔ)體C1q及λ、κ輕鏈均陰性。結(jié)論：符合管型腎??；腎小球呈節(jié)段膜增生樣病變(圖1)。因Scr高，予以規(guī)律血液透析，每周3次；其余給予促紅細(xì)胞生成素協(xié)助糾正貧血等對(duì)癥治療，治療1周患者惡心、嘔吐及水腫癥狀明顯好轉(zhuǎn)，因不除外漿細(xì)胞病，聯(lián)系我院血液科住院，完善相關(guān)檢查：血清游離λ輕鏈：>12.10 g/L；游離κ輕鏈：0.44 g/L；λ/κ>27.5；脛腓骨正位-X線：左膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，右脛腓骨未見骨質(zhì)破壞，右膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生；肺部CT提示存在骨質(zhì)疏松。行骨髓穿刺術(shù)，結(jié)果診斷：多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)(圖2)；進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果提示：為異常單克隆漿細(xì)胞，主要表達(dá)：CD38、CD138、CD33、clambda、CXCR4；骨髓活檢結(jié)果提示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，異性漿細(xì)胞片狀分布(約占有核細(xì)胞30%)，胞體大，胞漿豐富，核圓形或橢圓形，部分細(xì)胞可見核仁，偏成熟階段粒紅系細(xì)胞散在分布，巨核細(xì)胞不少，分葉核為主，網(wǎng)狀纖維染色0級(jí)；免疫組化：CD38+、CD138+、KAPPA-、Lambda+、CD56-、CD19-、CyclinD1-、CD117-、CD79a-；染色體分析：分析20個(gè)分裂象，4個(gè)為異常核型。結(jié)論：2號(hào)染色體的p10、14號(hào)染色體的q23、11號(hào)染色體的q10異位。進(jìn)行熒光原位雜交檢查，結(jié)果報(bào)告：200個(gè)間期核中，TP53基因缺失占2.0%，CDKN2C基因缺失占2.7%，CKS1B基因擴(kuò)增占3.3%，均低于閾值；200個(gè)間期核中TGH基因重排占15%，高于閾值。

綜上，診斷為MM λ輕鏈型(Druie-Salmon分期IIIB期/ISS分期III期/R-ISSIII期)，骨髓瘤腎病，終末期腎病，行沙利度胺 +硼替佐米+地塞米松方案化療，并給予唑來膦酸鈉抑制骨質(zhì)破壞，聯(lián)合血液透析治療，治療一周后患者因經(jīng)濟(jì)原因出院，未完成系統(tǒng)治療。后患者行規(guī)律血液透析，透析頻率較前減少，患者隨訪1年，1年時(shí)每2周血液透析3次。

討 論

MM是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，發(fā)病年齡大多在50至60歲之間，占腫瘤發(fā)病的1%～2%，占血液系統(tǒng)腫瘤的10%，由于骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生病分泌單克隆免疫球蛋白導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷，常見的臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染和高鈣血癥，由于其臨床表現(xiàn)多樣，常因不典型臨床癥狀起病而被誤診為血液、心血管、泌尿、消化、風(fēng)濕、呼吸、骨科等其他系統(tǒng)疾病[1]，有文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能衰竭是MM的常見和嚴(yán)重并發(fā)癥，也是其死亡的主要原因，在初診時(shí) 30%～40%的患者即存在腎功能衰竭，其中大部分患者因未得到早期明確診斷而發(fā)展至終末期腎病階段[2]，所以MM的早期診斷及治療有助于逆轉(zhuǎn)其腎臟損害，改善預(yù)后，降低病死率[3]。MM典型臨床表現(xiàn)為：高鈣血癥、腎功能衰竭、貧血和骨損害[4]，而結(jié)合大量病例特點(diǎn)分析，MM患者多數(shù)合并蛋白尿，部分患者多以腎病綜合征為首發(fā)癥狀。本病例中，患者以蛋白尿及腎功能衰竭起病，首次住院未診斷為MM，分析原因：(1)患者缺乏典型的MM臨床表現(xiàn)：①首次入院化驗(yàn)血鈣不高；②無骨痛；③總蛋白不低，M蛋白未表現(xiàn)為病理性存在；(2)因患者存在經(jīng)濟(jì)困難，要求盡量少行檢查，初次入院在缺乏存在診斷MM的特殊臨床表現(xiàn)條件下，醫(yī)生未常規(guī)篩查血清蛋白電泳、免疫固定電泳及血清游離輕鏈等檢查，僅行常規(guī)檢查，故判定為常見病，即慢性腎炎等疾病導(dǎo)致的慢性腎衰竭。

對(duì)于年齡大于40歲男性，以蛋白尿及腎功能不全起病，發(fā)病全程無血尿，無高血壓，尿總白蛋白與白蛋白不成比例，紅細(xì)胞沉降率明顯升高，血尿酸水平異常升高，Scr在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，并除外糖尿病、心腦血管疾病、腎毒性藥物應(yīng)用史等常見誘發(fā)因素，具備上述特點(diǎn)，此類患者應(yīng)高度警惕MM診斷可能。由于MM患者骨質(zhì)破壞血鈣升高與腎功能衰竭導(dǎo)致低鈣血癥共同作用可使血鈣在正常范圍內(nèi)，從而掩蓋典型MM高鈣血癥的臨床表現(xiàn)。該病例反復(fù)入院，再入院時(shí)的特異臨床癥狀(例如骨痛)，以及短時(shí)間內(nèi)異常升高的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)(例如Scr進(jìn)行性升高，在無外源性鈣劑攝入下短期內(nèi)血鈣上升)，均警示臨床醫(yī)生積極盡早尋找原發(fā)病因。若典型臨床特征出現(xiàn)，血清鈣>2.75 mmol/L；肌酐清除率<40 mL/min或Scr>177 μmol/L；血紅蛋白<100 g/L；尤其骨骼X線攝影，計(jì)算機(jī)斷層掃描或正電子發(fā)射斷層掃描中的1個(gè)或多個(gè)溶骨性病變，磁共振成像中不止1個(gè)局灶性病灶掃描至少5 mm；血清游離輕鏈水平≥100 mg/L[4]，即提示MM進(jìn)入終末期器官損害階段，即使進(jìn)行系統(tǒng)治療，大部分患者仍不能逆轉(zhuǎn)多臟器功能損害，而腎功能無法逆轉(zhuǎn)的患者生存期只有3.8個(gè)月左右[5]。雖然MM為少見疾病，卻是引起終末期腎病最常見的惡性腫瘤[6]，其中1%～13%的MM患者需同時(shí)依賴透析治療。

另外，通過該病例我們可知，即使Scr達(dá)終末期腎病患者，相關(guān)化驗(yàn)檢查對(duì)原發(fā)病指向不明的情況下，盡管行腎穿刺活檢術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，仍應(yīng)與患者充分溝通后及時(shí)行腎穿刺明確腎臟病理診斷，骨髓瘤腎臟病理改變主要有3種表現(xiàn)：輕鏈沉積病、AL型淀粉樣變及管型腎病，本例患者表現(xiàn)為管型腎病，管型腎病是由于MM患者單克隆輕鏈在腎小管沉積，超過腎小管吞噬和分解游離輕鏈的能力，過量的輕鏈與尿調(diào)節(jié)素在遠(yuǎn)端腎單位形成聚合物和管型，導(dǎo)致腎小管梗阻或管型腎病的發(fā)生[8]。而管型腎病占需行腎臟替代治療的MM患者的90%；因其有多飲、多尿等以腎小管病變表現(xiàn)，亦容易誤診間質(zhì)性腎病或范科尼綜合征；當(dāng)腎組織病理出現(xiàn)嗜酸性及蛋白管型改變，需高度警惕MM腎病，并盡早聯(lián)合腎臟替代治療方案，保護(hù)殘余腎功能。該患者二次住院完善免疫固定電泳、骨髓穿刺等檢查后MM診斷無疑問，腎臟病理提示管型腎病亦支持骨髓瘤腎病，但該患者腎臟病理λ、κ鏈染色均陰性，這一方面考慮存在染色誤差，同時(shí)提示我們骨髓瘤腎病即使血中有過多的輕鏈，但腎臟病理λ或κ鏈染色未必一定呈現(xiàn)陽性表現(xiàn)。

若能在患者進(jìn)展至終末期腎病前查出骨髓瘤腎病，如尿檢發(fā)現(xiàn)異常改變或Scr輕度升高時(shí)，行免疫固定電泳、尿輕鏈蛋白檢測，并及時(shí)行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢測明確診斷方向，可提高M(jìn)M的早期檢出率，轉(zhuǎn)入相關(guān)科室進(jìn)一步檢查明確原發(fā)病因，及時(shí)給予化療等原發(fā)病治療方案，改善預(yù)后。治療上，除傳統(tǒng)的化療外，血液凈化方式如高截留量的血液透析模式可有效清除血中過多的輕鏈，從而促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。因此臨床上當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)蛋白尿及腎功能不全患者時(shí)，尤其是短期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的患者，作為醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)積極尋找病因，不要存在思維定式，要留心疑難病例的診斷，及早發(fā)現(xiàn)，以達(dá)到少見罕見病的最好診斷治療效果。