苑小星，楊海芳

北京市平谷區(qū)醫(yī)院血液腫瘤科，北京1012000

2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球預(yù)計(jì)有1810 萬(wàn)癌癥新發(fā)病例和960 萬(wàn)癌癥死亡病例，結(jié)腸癌發(fā)病率位居第三，病死率位居第二[1]。已知飲食因素與結(jié)腸癌發(fā)病密切相關(guān)，高脂低纖維飲食是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素，脂代謝異常可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本研究回顧性分析結(jié)腸癌患者自然病程中總膽固醇異常的發(fā)生與性別、年齡、發(fā)病部位、分化程度、肝轉(zhuǎn)移、客觀緩解率的關(guān)系，及其對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月1 日至2017 年12 月31 日北京市平谷區(qū)醫(yī)院收治的Ⅳ期結(jié)腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)活檢病理確診為結(jié)腸癌；初治且不能行手術(shù)切除；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng) 分 為0～1分；均行6 個(gè)周期的奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案化療（奧沙利鉑85 mg/m2d 1 靜脈滴注，亞葉酸鈣400 mg/m2d 1 靜脈滴注，5-氟尿嘧啶400 mg/m2d 1 靜脈滴注，2400 mg/m2靜脈泵入連續(xù)48 h，每14 天1 次，每2 次為1 個(gè)化療周期）。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有高脂血癥或因心腦血管疾病應(yīng)用過(guò)降脂藥物。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入98 例結(jié)腸癌患者，根據(jù)健康成人血清總膽固醇水平將患者分為總膽固醇正常組（總膽固醇﹤5.17 mmol/L）36 例和總膽固醇增高組（總膽固醇≥5.17 mmol/L）62 例，收集患者臨床資料，根據(jù)第7 版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)制定的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行臨床分期。

1.2 觀察指標(biāo)

①化療療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療療效[3]。目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)，完全緩解（complete response，CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR 或增加但未達(dá)PD。非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)，CR：所有非目標(biāo)病灶消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常；PD：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和（或）存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展；SD：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和（或）腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在?？偗熜гu(píng)價(jià)，CR：目標(biāo)病灶CR+非目標(biāo)病灶CR，且無(wú)新病灶；PR：目標(biāo)病灶CR+非目標(biāo)病灶未達(dá)CR/SD，或目標(biāo)病灶PR+非目標(biāo)病灶無(wú)PD，且無(wú)新病灶；PD：目標(biāo)病灶或非目標(biāo)病灶PD+無(wú)論有無(wú)新發(fā)病灶，或有新發(fā)病灶；SD：目標(biāo)病灶SD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，且至少維持4 周。②總生存時(shí)間（overall survival，OS）定義為從確診到患者死于結(jié)腸癌的時(shí)間。

1.3 隨訪

通過(guò)病歷查詢、電話隨訪記錄預(yù)后情況。隨訪截至2018 年9 月31 日，隨訪時(shí)間9～50 個(gè)月，全組患者均獲得有效隨訪，觀察終點(diǎn)事件為死亡；未死亡患者則記錄最后一次隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox 回歸模型（前進(jìn)法）。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

98 例患者中，總膽固醇增高組患者62 例（63.3%），總膽固醇為5.72（4.98，6.52）mmol/L?？偰懝檀荚龈呓M與正常組患者的性別、年齡和發(fā)病部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）?？偰懝檀荚龈呓M與正常組患者分化程度及肝轉(zhuǎn)移情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

2.2 療效的比較

總膽固醇增高組患者中，化療后CR 0 例，PR24 例（38.7% ），SD 28 例（45.2% ），PD 10 例（16.1%）?？偰懝檀颊＝M患者中，化療后CR 2例（5.6%），PR 22 例（61.1%），SD 10 例（27.8%），PD 2 例（5.6%）。總膽固醇增高組的ORR 為38.7%（24/62），明顯低于總膽固醇正常組的66.7%（24/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.123，P﹤0.01）。

表1 總膽固醇增高組與正常組患者臨床特征的比較

2.3 生存分析

總膽固醇增高組患者的中位生存時(shí)間為24 個(gè)月（95%CI：20.915～27.085），明顯短于總膽固醇正常組患者的37 個(gè)月（95%CI：31.688～42.312），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝27.829，P﹤0.01）。（圖1）

圖1 總膽固醇增高組（n=62）與正常組（n=36）患者的生存曲線

2.4 預(yù)后影響因素的Cox 多因素分析

Cox 多因素分析結(jié)果顯示，分化程度、肝轉(zhuǎn)移、血清總膽固醇均為結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 結(jié)腸癌患者預(yù)后影響因素的Cox 多因素分析

3 討論

癌癥是環(huán)境因素（如吸煙、不良飲食習(xí)慣、環(huán)境污染、藥物、輻射和感染）和體內(nèi)遺傳因素相互作用的結(jié)果，是一個(gè)多種因素長(zhǎng)期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過(guò)程。在癌變過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞形成了一套有別于正常細(xì)胞的異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無(wú)限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性行為提供相應(yīng)的生物合成所必須的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細(xì)胞能量供給的現(xiàn)象定義為腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程。由于飲食與結(jié)腸癌發(fā)病密切相關(guān)，所以對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行脂質(zhì)異常代謝的研究是個(gè)體化治療的重要部分，是專家們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。有一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究結(jié)果提示總膽固醇（HR=1.66，95%CI：1.12～2.45）和低密度脂蛋白（HR=1.87，95%CI：1.27～2.76）增加結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。一項(xiàng)Meta 分析納入17 項(xiàng)試驗(yàn)共10 876 例病例，提示高水平的總膽固醇和甘油三酯是結(jié)腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，高水平的高密度脂蛋白可降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究結(jié)果顯示，在結(jié)腸癌患者的自然病程中，血清總膽固醇增高的發(fā)生率為63.3%，且與腫瘤細(xì)胞分化程度低、肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。

脂代謝異常可能通過(guò)膽固醇的直接作用以及脂筏、脂聯(lián)素的間接作用等機(jī)制在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。膽固醇的分解產(chǎn)物初級(jí)及次級(jí)膽汁酸可以改變腸黏膜細(xì)胞通透性促進(jìn)腸道對(duì)致癌物的吸收，增加多胺合成限速酶活性，促進(jìn)腸道上皮增生，誘發(fā)腫瘤；次級(jí)膽汁酸可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB），誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA 損傷，激活表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，誘發(fā)癌變[6]。高膽固醇血癥影響造血干細(xì)胞向免疫細(xì)胞的分化，逃避免疫監(jiān)視功能，進(jìn)而有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[7]。然而膽固醇并非一無(wú)是處，有研究表明，CD8+T 細(xì)胞質(zhì)膜膽固醇水平的提高可促進(jìn)T細(xì)胞活化銜接因子（linker for activation of T cells，LAT）的磷酸化，LAT 有增強(qiáng)T 細(xì)胞抗原受體聚集形成免疫突觸的作用，進(jìn)而加強(qiáng)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別并發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[8]。脂筏可促進(jìn)內(nèi)源性膽固醇合成，膽固醇酯的蓄積導(dǎo)致抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）失活，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）失去PTEN 的抑制作用后促使細(xì)胞過(guò)度增殖[9-11]；CD44和基質(zhì)金屬蛋白酶均需要定位于脂筏才能發(fā)揮作用，CD44 與透明質(zhì)酸結(jié)合后可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的黏附和增殖能力，基質(zhì)金屬蛋白酶可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解和破壞從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和血管生成[10,12]；脂筏還可以下調(diào)鈣黏蛋白表達(dá)，影響整聯(lián)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]；缺乏脂筏的內(nèi)皮細(xì)胞可在反式脂肪酸的作用下由G0/G1期進(jìn)入S期，使處于增殖期的細(xì)胞數(shù)量明顯增加[14]。膽固醇參與脂筏的形成并可上調(diào)脂筏水平，而低膽固醇水平會(huì)導(dǎo)致脂筏的解體[15]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，有增加胰島素敏感性、抗炎、促凋亡、抑制過(guò)度增殖等優(yōu)點(diǎn)[16]，脂聯(lián)素可上調(diào)BAX 和p53，抑制受體酪氨酸激酶（Janus acticated kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcristion 3，STAT3）、Bcl-2 和c-myc，激活PTEN 進(jìn)而抑制PI3K/AKT[17]；亦可上調(diào)整合素α5β1 和α2β1 的表達(dá)，上調(diào)β-鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲[18]；還可抑制p38，抑制巨噬細(xì)胞成熟，減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，促進(jìn)抗炎因子IL-10 的分泌[19]，發(fā)揮其抗炎作用。腫瘤動(dòng)物模型血清中脂聯(lián)素水平偏低，脂聯(lián)素受體及脂聯(lián)素在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)較正常結(jié)腸組織顯著減少，兩者的表達(dá)與結(jié)腸癌的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移呈明顯負(fù)相關(guān)[20-21]。

關(guān)于脂代謝異常與結(jié)腸癌預(yù)后的關(guān)系，研究結(jié)果不盡一致。一項(xiàng)回顧性研究分析1318 例術(shù)后結(jié)腸癌患者的預(yù)后與動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（AI）[即（總膽固醇-高密度脂蛋白）/高密度脂蛋白]及低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的比值的相關(guān)性，結(jié)果提示兩者均與病死率密切相關(guān)（HR=1.41、1.35，P﹤0.01）[22]。一項(xiàng)對(duì)17 115 例行根治術(shù)的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的回顧性分析顯示，術(shù)前曾應(yīng)用降脂藥物患者有較好的癌癥特異生存率和總生存期[23]。也有研究顯示，低密度脂蛋白是結(jié)腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白均與無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)關(guān)[24]。本研究顯示，膽固醇正常組患者的ORR 和中位生存時(shí)間均明顯優(yōu)于膽固醇增高組（P﹤0.01）。Cox 多因素分析顯示，血清總膽固醇為影響晚期結(jié)腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，這可能與高膽固醇血癥患者具有侵襲性更強(qiáng)的腫瘤學(xué)行為和身體狀況較差有關(guān)。

本研究?jī)H為單中心的回顧性研究，本地區(qū)居民飲食習(xí)慣及健康意識(shí)亦可能影響血脂水平，且癌癥患者病情復(fù)雜，故需要多中心、更大樣本的研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。