張?zhí)煊睿?吳晶晶， 吳范宏

(上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院， 上海 201418)

隨著越來(lái)越多含有α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)的天然藥物被發(fā)現(xiàn)[1-3]，該結(jié)構(gòu)潛在的生物活性作用在藥物化學(xué)領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。這主要是因?yàn)槎谆囊肽軌蛴行д{(diào)節(jié)目標(biāo)化合物的某些特性(如pKa、親脂性和極性等)，而且α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)本身具備獨(dú)特的反應(yīng)性質(zhì)[4]。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，向化合物中引入α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)之后能夠有效提高其對(duì)某些酶的抑制作用[4]。對(duì)于這種抑制作用，學(xué)術(shù)界目前有兩種解釋。一種解釋認(rèn)為酶活性位點(diǎn)的殘基會(huì)優(yōu)先對(duì)α,α-二氟酮進(jìn)行親核性進(jìn)攻從而被抑制；另一種則認(rèn)為α,α-二氟酮結(jié)構(gòu)可以與酶的活性位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合形成酮水合物，從而達(dá)到抑制其活性的作用。比如，豬胰彈性蛋白酶的擬肽抑制劑[5]化合物1和HIV-蛋白酶抑制劑[6]化合物2(見(jiàn)圖1)，兩者都能夠作為水合物與相應(yīng)酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而起到抑制作用。

圖1 二氟酮的酶抑制劑

因此，如何高效的合成α,α-二氟酮化合物成為了近年來(lái)有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前，合成α,α-二氟酮化合物的方法主要分為兩種，一種是使用氟化試劑在原有的酮類(lèi)化合物基礎(chǔ)上直接構(gòu)建C—F鍵，另一種是利用氟化砌塊法將α,α-二氟酮砌塊引入到目標(biāo)化合物中。氟化砌塊法是其中較為常見(jiàn)的方法，主要通過(guò)使用自由基引發(fā)劑[7]、光氧化還原[8]或過(guò)渡金屬催化[9-11]等手段將二氟酮基鹵化物(RCOCF2X)衍生的二氟酮基(RCOCF2·)自由基引入到不飽和化合物中。

最近，課題組發(fā)現(xiàn)了一種合成官能團(tuán)化α,α-二氟酮化合物的新方法。如圖2所示，利用碘二氟甲基酮作為自由基前體，在Ni(acac)2的作用下與不同類(lèi)型的烯烴發(fā)生自由基雙官能團(tuán)化反應(yīng)，最終得到一系列二氟酮基化合物。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，不同電子性質(zhì)的(雜)芳基、雜環(huán)以及脂肪族碘二氟甲基酮都能夠與未活化的烯烴進(jìn)行反應(yīng)，并以60%～90%的產(chǎn)率得到了對(duì)應(yīng)的α,α-二氟烷基酮產(chǎn)物。除此之外，烯酸、烯醇、烯酰胺等官能團(tuán)化的烯烴也是很好的底物，在類(lèi)似的反應(yīng)條件下可以提供α,α-二氟酮基化的雜環(huán)化合物。相較于現(xiàn)有的報(bào)道[7-11]，該催化體系表現(xiàn)出較好的反應(yīng)效率和底物適用性。值得一提的是，烯丙基苯酚也可以參與反應(yīng)，以較高收率得到α,α-二氟酮基化的苯并氫呋喃。

圖2 鎳金屬催化碘二氟甲基酮與烯烴的反應(yīng)

如圖3所示，2組對(duì)照反應(yīng)驗(yàn)證了上述鎳金屬催化烯烴二氟烷基化反應(yīng)的自由基歷程。當(dāng)向反應(yīng)體系中添加自由基捕獲劑2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化合物4(TEMPO)或1(S)-(-)-β-蒎烯7時(shí)，目標(biāo)化合物5的生成被抑制，并且可以檢測(cè)到TEMPO-CF2COPh加合物6以及開(kāi)環(huán)的二烯化合物8的產(chǎn)生。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分證明了反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了 PhCOCF2?自由基。

圖3 控制實(shí)驗(yàn)

最后，控制實(shí)驗(yàn)表明Ni(acac)2和K2CO3的協(xié)同作用促進(jìn)了RCOCF2?自由基的產(chǎn)生，同時(shí)1,10-phen的加入起到了活化α-碘-α,α-二氟酮的作用。所以根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了如圖4所示的反應(yīng)機(jī)理：在Ni(acac)2、1,10-phen和K2CO3的存在下，酮基二氟烷基化劑9生成了酮基二氟烷基自由基(RCOCF2?)A(Step 1)。然后自由基A被烯烴捕獲生成烷基自由基中間體B(Step 2)，緊接著中間體B再與另一分子9反應(yīng)生成自由基加成產(chǎn)物10并再生基團(tuán)A(Step 3)。

圖4 可能的反應(yīng)機(jī)理

綜上所述，該鎳金屬催化體系的發(fā)現(xiàn)為合成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的α,α-二氟酮衍生物提供了方便，具有反應(yīng)效率高、底物適用性強(qiáng)的特點(diǎn)。同時(shí)在烯烴的雙官能團(tuán)化以及雜環(huán)化合物的的合成方面具有一定的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。該研究工作最近在國(guó)際著名期刊ChemCatChem上發(fā)表[14]。