陳 雪，梁克紅，王 靖，朱 宏

(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部食物與營養(yǎng)發(fā)展研究所，北京 100081)

心血管疾病(Cardiovascular diseases，CVD)是全球范圍內(nèi)導致死亡的最主要原因[1]。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，2015年約有1 770萬人死于CVD，占全球死亡人數(shù)的31%[2]。因此，流行病學研究的重點是不同國家之間生活方式的差異，尤其是飲食習慣的差異，與心肌梗死發(fā)生率的相關性。在7個國家進行的一項研究表明[3]，日本和地中海國家的缺血性心臟病死亡率低于美國和北歐國家，并強調(diào)了日本和地中海飲食中富含的不飽和脂肪酸在其中所起的作用。

自Keys等[4]發(fā)表有關血漿膽固醇和膳食飽和脂肪酸(SFA)關系的開創(chuàng)性研究以來，普遍認為膳食脂肪酸與心血管健康息息相關。CVD與多種風險因素相關，其中一些風險可以通過健康的生活方式和飲食來控制。食物中營養(yǎng)素攝入不足或過量可能在CVD發(fā)病中起相關作用，多不飽和脂肪酸(PUFA)攝入不足是其中最重要的特征之一，可能比減少高膳食攝入SFA更有意義。有證據(jù)表明[5]，用PUFA代替SFA可以預防CVD，并且 PUFA似乎比減少SFA和用碳水化合物替代更具保護作用。

1 PUFA的代謝

根據(jù)不飽和雙鍵的位置，PUFA主要有ω-3 PUFA和ω-6 PUFA。ω-3 PUFA包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。ω-6 PUFA以亞油酸(LA)為主[6]，是γ-亞麻酸(GLA)、雙高-γ-亞麻酸(DHGLA)和花生四烯酸(AA)的前體。ALA和LA是人體不能自身合成的脂肪酸，需從食物中攝取，是必需脂肪酸(EFA)。

在人體內(nèi)，PUFA的合成和轉(zhuǎn)換是一個非常復雜的過程，ω-3 PUFA和ω-6 PUFA兩者之間存在代謝競爭抑制。當人體攝入ω-3 PUFA過多時，會減少總ω-6 PUFA的量，但目前缺乏有效的生物標志物來進行暴露，并且不明確如果過量食用ω-3 PUFA的可能危害，因此無法確定上限；而當攝入ω-3 PUFA不足時，來自ω-6 PUFA衍生的二十烷類化合物和生成的血栓素生成過多，不利于人體健康。

1.1 ω-3 PUFA的代謝

ω-3 PUFA從飲食中攝入后，會被胃腸道吸收并以甘油三酯的形式通過乳糜微粒轉(zhuǎn)運到肝臟。在被運輸?shù)礁闻K后，ω-3 PUFA被用作脂蛋白顆粒(包括低密度脂蛋白(LDL))中甘油三酯的來源。一些ω-3 PUFA作為血漿磷脂從肝臟釋放到血液中，并進入全身的細胞膜磷脂中；一些ω-3 PUFA以甘油三酯的形式儲存在脂肪組織中。甘油三酯主要包含油酸和SFA，磷脂主要包含PUFA。

作為必需脂肪酸的ALA，被認為是ω-3系脂肪酸的母體，通過去飽和酶和延伸酶代謝(見圖1)。ALA被代謝為EPA和DHA，是前列腺素和白三烯的前體。Goyens等[7]研究發(fā)現(xiàn)，近7%的膳食ALA可轉(zhuǎn)化為EPA，而只有0.013%的ALA通過肝臟轉(zhuǎn)化為DHA。DHA逆向轉(zhuǎn)化為EPA的生化和臨床意義尚不清楚。盡管ω-3 PUFA對生命健康至關重要，特別是對于正常的生長和發(fā)育，但只有少量的ALA可以轉(zhuǎn)化為EPA或DHA。

圖1 多不飽和脂肪酸的代謝途徑[8]

1.2 ω-6 PUFA的代謝

作為必需脂肪酸的LA，被認為是ω-6系脂肪酸的母體，能被延伸酶和去飽和酶代謝(見圖1)，生成碳鏈較長、雙鍵數(shù)量較多的PUFA，其中AA占比最大且與生理最相關。AA是前列腺素、血栓烷和白三烯的前體。不同的細胞類型，代謝LA的能力也不同。在人體中，LA轉(zhuǎn)化為AA是非常有限的(<1%)。因此，增加膳食LA的攝入量并不會導致AA組織水平的顯著增加，也不會促進前列腺素或其他AA代謝物的生物合成。

不同系列(ω-3、ω-6)脂肪酸作為去飽和酶和延伸酶的底物存在競爭，其中ω-3系脂肪酸作為底物優(yōu)先使用，其次是ω-6。這些酶的活性受多種因素影響，注射胰島素和葡萄糖、缺乏必需脂肪酸可能會使酶活性增加，年齡高、腎上腺素和胰高血糖素以及類固醇的存在、富含膽固醇和氧甾醇的飲食都會抑制去飽和酶和延伸酶的活性[9]，而生活習慣(例如吸煙、飲酒)可能對這些酶的活性產(chǎn)生負面影響[10]。

2 多不飽和脂肪酸對心血管危險因素的影響

2.1 血壓

降低血壓對于降低與動脈性高血壓相關的臨床事件的風險至關重要，而飲食的改變是實現(xiàn)這一目標的首要途徑之一，尤其是對于沒有接受藥物治療的患者。隨機對照試驗的Meta分析表明，ω-3 PUFA 可降低血壓[11-14]。Morris等[11]研究顯示，平均攝入4.8 g/d的ω-3 PUFA，接受過藥物治療的患者血壓降低了0.4/0.2 kPa(收縮壓/舒張壓)，在未接受藥物治療的高血壓患者中作用最強，血壓降低了0.5/0.3 kPa。Appel等[12]研究顯示，每天服用3 gω-3 PUFA，未經(jīng)治療的高血壓患者的血壓下降了0.7/0.5 kPa。Geleijnse等[13]報道攝入3.7 g/dω-3 PUFA使45歲以上人群血壓平均降低了0.3/0.2 kPa，在高血壓人群中效果最好(-0.5/-0.3 kPa)。Miller等[14]研究顯示，ω-3 PUFA攝入量大于等于2 g/d可降低收縮壓和舒張壓，在未經(jīng)治療的高血壓受試者中效果最明顯(-0.6/-0.4 kPa)。Stanler等[15]研究顯示，成年人的收縮壓降低0.3 kPa與冠狀動脈死亡減少4%、中風減少6%相關。

Miura等[16]研究表明，4 680名受試者的飲食中LA的含量與收縮壓和舒張壓成反比，但這種關系并不顯著，對“不干預”組(無特殊的飲食、食品補充劑或藥物，且沒有CVD或糖尿病)的分析顯示，血壓以一種溫和但有統(tǒng)計學意義的方式降低(LA攝入量每增加3.8%，血壓下降0.2/0.1 kPa)，與Lee等[17]的Meta分析顯示的結果一致。對飲食干預和血管功能研究發(fā)現(xiàn)，患有中等CVD風險的男性和女性用ω-6 PUFA替代SFA，可減少夜間收縮壓的升高[18]。綜上，ω-3 PUFA可有效降低高血壓患者和高齡人群的血壓，減少CVD風險；而ω-6 PUFA對血壓的相關影響，仍需更深入的研究查證。

2.2 血脂

動脈硬化的主要致病因素是高脂血癥，其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在動脈硬化的進展中尤為重要，降低LDL-C成為控制動脈硬化的一個目標[19]，而ω-3 PUFA通過降低血漿中LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，從而降低冠狀動脈血管病變發(fā)生率[20]。對17個以人群為基礎的研究進行的Meta分析表明，甘油三酯水平高是CVD的獨立危險因素[21]，ω-3 PUFA可使血漿甘油三酯減少20%～30%[22]，從而降低CVD風險。臨床試驗表明，ω-3 PUFA可以輔助血脂異?；颊叩慕抵委?。對此，Chan等[23]研究顯示，阿托伐他汀和魚油(主要富含ω-3 PUFA)對內(nèi)臟肥胖男性的血脂異常糾正具有獨立和累加作用，僅使用阿托伐他汀可以改善殘余脂蛋白的異常，而他汀類藥物和魚油(主要富含ω-3 PUFA)的聯(lián)合治療可能為整體糾正肥胖中的血脂異常提供最佳治療方法。

ω-6 PUFA的主要作用是降低血液膽固醇水平，特別是使LDL-C水平降低。幾項研究調(diào)查了ω-6 PUFA降低膽固醇作用的可能機制，LA對LDL-C 水平的調(diào)節(jié)可能是多種機制共同作用的結果。例如，在動物模型中，LA的飲食攝入會增加LDL受體的肝表達[24]。

目前，國內(nèi)外關于PUFA對血脂代謝的研究多集中在ω-3 PUFA方面，對ω-6 PUFA的相關研究較少，但以上的研究足以證明PUFA可調(diào)節(jié)血脂異常，降低CVD風險。

2.3 炎癥

幾乎所有的慢性病，包括CVD、糖尿病和肥胖癥，都被認為表現(xiàn)為炎癥，炎癥與氧化應激密切相關。最近，Ridker等[25]的結果為動脈粥樣硬化血栓形成的炎癥假說提供了證據(jù)，即證明了減少炎癥可降低CVD風險的概念。ω-3 PUFA的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過炎癥性類花生酸和白三烯、細胞因子和氧化應激的減弱，以及通過改變內(nèi)皮和細胞激活以及免疫細胞功能介導的。EPA是脂氧合酶途徑的優(yōu)選底物，可消耗白三烯B4，形成相對無活性的白三烯B5；白三烯B4來自AA，是白細胞的有效趨化因子。ω-3 PUFA可減少脂多糖刺激單核細胞/淋巴細胞后促炎性細胞因子的離體形成[26]。ω-3 PUFA體外試驗已證明其可以減少促炎性細胞因子、細胞黏附分子的表達以及單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附[27]。ω-3 PUFA使黏附分子表達減弱，使人淋巴細胞和單核細胞與細胞動素刺激內(nèi)皮細胞的結合減少。

幾乎所有關于增加飲食中PUFA替代SFA建議的討論中，人們都對飲食中ω-6 PUFA引起炎癥的潛在風險表示擔憂。ω-6 PUFA和ω-3 PUFA是某些相同代謝酶的競爭底物，通常得出這樣的結論：ω-3 PUFA可產(chǎn)生抗炎化合物，ω-6 PUFA可產(chǎn)生促炎化合物。ω-6 PUFA的潛在風險主要與LA轉(zhuǎn)化為AA有關，AA是前列腺素E3和白三烯B5等炎癥性二十碳酸的前體。但是，脂蛋白是由ω-6 PUFA衍生的一種特殊的促分解介質(zhì)，在減輕及分解炎癥反應中起作用。也有人提出，飲食中LA含量與炎癥增加之間沒有直接關系，實際上，該風險可能與飲食中ω-6 PUFA與ω-3 PUFA比例的升高有關，在大多數(shù)現(xiàn)代西方飲食中ω-6 PUFA與ω-3 PUFA的比例超過10∶1。盡管理論分析表明增加ω-6 PUFA的攝入會增加炎癥反應，但許多研究和試驗不支持這種推論。對364例已確診的心血管病患者進行的平衡程序試驗表明，ω-6 PUFA與炎癥生物標志物C反應蛋白(CRP)濃度和白介素(IL)-1β呈負相關。CRP不僅是一種非特異的炎癥標志物，其本身直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等CVD，并且是CVD最強有力的預示因子與危險因子。IL-1β是一種重要的炎癥細胞因子，參與動脈粥樣硬化相關的免疫及炎癥反應，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂起重要作用。增加1 g/4 186 kJ的PUFA、ω-3 PUFA和ω-6 PUFA，可使IL-1β平均濃度分別降低6%、48%和8%[28]。對1984—1989年缺血性心臟病危險因素研究，1 287名42～60歲健康男性的多變量校正分析表明，血清中ω-6 PUFA與男性炎癥增加無關，相反，主要的ω-6 PUFA亞油酸與關鍵的炎癥標記物CRP有很強的負相關性[29]。Johnson等[30]對15項隨機對照試驗(RCT)進行了系統(tǒng)評價，評估了膳食LA對幾種慢性炎癥生物標志物(反應蛋白，纖維蛋白原，纖溶酶原激活物抑制劑-1，細胞因子，可溶性血管黏附分子，腫瘤壞死因子-α)的影響，結果并未有LA與慢性炎癥生物標志物的重大發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)在較高的LA攝入量條件下，前列腺素E2的排泄量較高，而2，3-二氮-血栓烷B2的排泄量較低，四正庚二酸的排泄量也較高。因此，Johnson等認為沒有來自RCT的數(shù)據(jù)來支持增加ω-6 PUFA的攝入會促進健康成年人的炎癥反應。需要長期的RCT來進一步評估飲食中ω-6 PUFA攝入增加與炎癥之間的關系。然而，迄今為止的證據(jù)并不支持ω-6 PUFA對炎癥標志物的不利影響。

3 多不飽和脂肪酸對心血管疾病的影響

3.1 ω-3 PUFA對心血管疾病的影響

提高ω-3 PUFA的攝入量是一種很有前途的治療CVD的新營養(yǎng)途徑，包括冠心病，如心絞痛和心肌梗死。ω-3 PUFA可調(diào)節(jié)膽固醇水平、脂肪細胞代謝、脂肪生成、炎癥、血栓形成和動脈硬化，從而潛在地降低CVD。ω-3 PUFA可以降低冠心病相關死亡率和心源性猝死的風險，使致死性CVD的風險降低。Heiner等[31]在一項包含15 806名患者的薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA與致命性心肌梗死和猝死降低30%、總死亡率降低20%有關。Maki等[32]在對包括71 899名受試者的14項隨機對照試驗的分析中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用ω-3脂肪酸可將心臟死亡的風險降低8.0%。一項針對近7 000名Ⅱ級至Ⅳ級心力衰竭(GISSI-HF)的患者的隨訪研究表明，ω-3 PUFA可將總死亡率降低9%，將因CVD的總死亡率或住院率降低8%[33]。Gobbo等[34]通過收集19項隊列研究，發(fā)現(xiàn)ω-3生物標志物ALA、DPA和DHA與降低冠心病致死風險相關。O’Keefe等[35]研究發(fā)現(xiàn)，ω-3 PUFA有助于預防非致死性心肌梗死和急性冠狀動脈綜合征。Mozaffarian等[36]發(fā)現(xiàn)，服用富含ω-3 PUFA魚油的人非致死性CVD的風險較低。

3.2 ω-6 PUFA對心血管疾病的影響

通過堅持健康的飲食和生活方式，CVD在很大程度上是可以預防的。膳食ω-6 PUFA主要包括LA和AA。LA占膳食PUFA的主要部分(約90%)，而AA的攝入量較低。大多數(shù)臨床研究已經(jīng)報道了ω-6 PUFA的攝入量與CVD發(fā)病率之間的反向關系。最近一項對30項前瞻性觀察研究的Meta分析(包括68 659名參與者)[37]表明，LA的循環(huán)和組織水平升高，與總CVD、CVD死亡率和缺血性腦卒中降低有關。另一項匯總分析(包括39 740名成年人)[38]顯示，在不同脂質(zhì)區(qū)室(磷脂、血漿、膽固醇酯和脂肪組織)中總脂肪酸中較高的LA生物標志物比例與2型糖尿病風險降低相關，而AA生物標志物與2型糖尿病風險沒有顯著相關性。Farvid等[39]的Meta分析評估了來自310 602名未患冠狀動脈疾病的受試者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)LA平均攝入量存在很大的變異性，從占攝入總能量的1.1%～3.7%到2.6%～6.8%，LA攝入量最高的那組顯示冠心病風險和死亡率分別降低15%和21%。在Chen等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)：用ω-6 PUFA能量代替攝入的乳脂肪的5%能量，可使冠心病風險降低25%；當將乳脂肪指定為比較營養(yǎng)素時，ω-6 PUFA能量攝入每增加5%，中風風險降低24%。Mozaffarian等[41]研究發(fā)現(xiàn)，ω-6 PUFA替代5%的SFA能量可降低10%的冠心病風險；Sacks等[42]發(fā)現(xiàn)高PUFA和低SFA飲食可降低29%的CVD風險?？偟膩碚f，來自臨床研究和Meta分析的數(shù)據(jù)表明，ω-6 PUFA組織水平與改善心血管疾病預后之間存在明顯的聯(lián)系，增加ω-6 PUFA的攝入量可有效降低CVD風險。

3.3 ω-6 PUFA與ω-3 PUFA的比值對心血管疾病的影響

ω-6/ω-3 PUFA的平衡對心血管健康很重要。Yang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，與豬油和ω-6/ω-3 PUFA高的高脂飲食相比，低ω-6/ω-3 PUFA的飲食可以改善脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應激和內(nèi)皮功能，低ω-6/ω-3 PUFA的飲食可以改善CVD的危險因素，以預防CVD。Ruby等[44]的研究觀察到ω-6/ω-3 PUFA與血脂異常直接相關。Artemis[45]表明，在冠心病的一級和二級預防中，ω-6/ω-3 PUFA的平衡是降低冠心病風險的重要決定因素。

4 多不飽和脂肪酸的來源

膳食中PUFA來源見表1。大多數(shù)作物種子和植物油，包括菜籽油、大豆油、玉米油和葵花籽油，都是以LA形式存在的ω-6 PUFA的主要來源，而ω-3 PUFA(ALA)的比例較低。與ω-6 PUFA相比，ω-3 PUFA的攝入通常是不足的。ALA在奇亞(西班牙鼠尾草)和亞麻的種子中含量非常豐富(表1)。綠葉蔬菜也含有高比例(占其總脂肪酸的60%～70%)的PUFA，形式主要為ALA[46]。以水產(chǎn)、畜肉為基礎的飲食也可以提供EPA、DPA、DHA和AA，可直接用于身體的正常生理功能(表1)，以防治CVD。在植物和動物性食品中，大多數(shù)(約98%)的長鏈PUFA以三?；视?TAGs)的形式存在，其次是磷脂(PLs；例如卵磷脂)和二?；视?DAGs)、膽固醇酯(CE)和脂溶性維生素酯(例如視黃酸酯和醋酸生育酚)。不同形式的長鏈PUFA在動物中表現(xiàn)出明顯不同水平的生物利用能力[47]。與TAGs的甘油解相比，由于PLs具有兩親性質(zhì)、更好的水分散性和對磷脂酶更高的敏感性，因此PLs具有更高的生物利用度[47]。此外，由于大腦對PLs的攝取更高，因此PLs形式的LC-PUFA補充劑比TAGs更為有效。例如，磷蝦油以PLs的形式含有近35%的DHA，因此其被認為比魚油更有效，因為魚油中的長鏈PUFA以TAGs的形式存在[48]。

表1 多不飽和脂肪酸的來源 g/100 g

5 多不飽和脂肪酸的膳食攝入量推薦

有關于不飽和脂肪酸的推薦攝入量見表2[49-54]。PUFA是整個人類生命中的關鍵營養(yǎng)素，中國營養(yǎng)學會頒布的《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》[52]中，推薦必需脂肪酸ω-3和ω-6的比例為1∶4，規(guī)定嬰兒LA/ALA為5∶1～15∶1。而美國規(guī)定成年男性LA攝入量為14 g/d，ALA攝入量為1.6 g/d，LA/ALA為8.75∶1，成年女性LA攝入量為11 g/d，ALA攝入量為1.1 g/d，LA/ALA為10∶1[55]。

表2數(shù)據(jù)代表了營養(yǎng)指南和建議，強調(diào)健康飲食中膳食脂肪的數(shù)量和質(zhì)量的相關性。糧農(nóng)組織/世衛(wèi)組織推薦攝入總脂肪和飽和脂肪酸的最佳限度通常分別設定在總能量的30%～35%和10%以下。糧農(nóng)組織/世衛(wèi)組織和歐盟對于單不飽和脂肪酸(MUFA)的攝入量，通常不提供具體的指標，因為它們通常被認為對心血管風險有中性影響，而總PUFA(ω-3和ω-6)的推薦攝入量在能量的6%～11%之間。

表2 關于成年人總脂肪和脂肪酸攝入量的建議

6 結 語

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，膳食攝入和血液中PUFA濃度與CVD風險呈負相關，膳食攝入PUFA可預防并降低CVD風險，但仍需更精確的隨機臨床研究和更長的隨訪時間，提供更多關于PUFA的潛在作用的明確信息。目前，ω-6 PUFA在日常食用的植物油中含量非常豐富，通過日常的飲食即可獲取到足量的ω-6 PUFA，而ω-3 PUFA在日常飲食中攝入量常常是不夠的，需要著重選擇含量較高的植物油、海洋魚類和魚油進行補充。