王偉，李兵，張超，龔昭

(武漢市第一醫(yī)院肝膽外科,湖北 武漢 430022)

膽總管結(jié)石為臨床多見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病，好發(fā)部位為膽總管下端，臨床癥狀表現(xiàn)不一，以上腹絞痛等較為多見(jiàn)，救治不及時(shí)、不恰當(dāng)可危及生命[1]。保守治療效果不甚理想，建議擇期手術(shù)為宜[2]。有研究指出，膽總管結(jié)石術(shù)后具有一定肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道，目前對(duì)其發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚不十分明確，且臨床缺乏針對(duì)性預(yù)防舉措[3]。目前主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等進(jìn)行診斷，診斷準(zhǔn)確性較高，但是對(duì)膽總管結(jié)石術(shù)后肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生并不具有預(yù)測(cè)價(jià)值，故本研究通過(guò)客觀評(píng)估膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的相關(guān)危險(xiǎn)因素，利用其構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以期為臨床準(zhǔn)確識(shí)別、有效防范膽總管結(jié)石術(shù)后肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生提供一定參考，使膽總管結(jié)石術(shù)后各項(xiàng)干預(yù)舉措更具針對(duì)性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2016年6月至2018年6月期間本院收治的305例行膽總管結(jié)石術(shù)病人作為研究對(duì)象，以上全部病人經(jīng)診斷均符合《肝膽管結(jié)石病診斷治療指南》[4]相關(guān)內(nèi)容。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人術(shù)前經(jīng)腹部彩超、磁共振膽胰管成像等影像學(xué)檢查明確診斷為膽總管結(jié)石，且均為首次實(shí)施手術(shù)治療者；②膽總管結(jié)石術(shù)后經(jīng)影像學(xué)復(fù)查提示病人膽道系統(tǒng)未見(jiàn)結(jié)石殘留；③符合膽總管結(jié)石術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤病人；②患有血液系統(tǒng)疾病；③首次入院并明確診斷合并肝內(nèi)膽管結(jié)石；④既往有膽總管切開取石治療史或經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)取石治療史。

二、調(diào)查方法與指標(biāo)

隨訪時(shí)間：術(shù)后24個(gè)月。調(diào)查內(nèi)容包括：年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、吸煙史、嗜酒史、高血壓病史、糖尿病病史、膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、膽管硬化、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前血清白蛋白、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶。

安排專人負(fù)責(zé)對(duì)病人進(jìn)行隨訪、調(diào)查，收集病人相關(guān)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等輔助檢查結(jié)果。根據(jù)是否發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石，將本次研究對(duì)象分為發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石組(26例)與未發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石組(279例)。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石單因素分析

膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、膽管硬化、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前血清白蛋白、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶等因素有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石單因素分析

二、膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石多因素Logistic回歸分析

以膽總管結(jié)石術(shù)后是否發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石作為因變量，將組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素作為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石多因素Logistic回歸分析

三、膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

通過(guò)Logistic回歸系數(shù)與常數(shù)項(xiàng)構(gòu)建膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的預(yù)測(cè)模型P=1/(1+e-Y)，Y=6.274+0.082×膽總管直徑+0.382×結(jié)石數(shù)量+0.162×膽道炎癥+0.311×術(shù)前血總膽紅素+0.146×術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，其中P為膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生概率，膽總管直徑：<15 mm=0，≥15 mm=1，結(jié)石數(shù)量：<2枚=0，≥2枚=1，膽道炎癥：未合并=0，合并=1，術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶均為實(shí)測(cè)值。根據(jù)所建模型分別計(jì)算每位病人發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的預(yù)測(cè)指數(shù)并繪制ROC曲線。以曲線最頂點(diǎn)為截點(diǎn)，此時(shí)約登指數(shù)最大，為0.43，確定Y=7.271為最佳臨界點(diǎn)，預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積為0.741[95%CI(0.580，0.902)]，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為93.00%、76.00%。如圖1所示。

四、膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)

選取2018年7月至2019年7月收治的136例行膽總管結(jié)石術(shù)病人為驗(yàn)證樣本，其中男性55例，女性81例，年齡(54.1±6.8)歲，其中發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石者15例，分別計(jì)算病人預(yù)測(cè)指數(shù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并與實(shí)際情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示模型預(yù)測(cè)靈敏度和特異度分別為86.67%、96.69%，準(zhǔn)確度為95.59%，見(jiàn)表3。

表3 136例膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果比較(例)

討 論

膽總管結(jié)石病人多顯示以下特點(diǎn)：疾病發(fā)生時(shí)間持久，結(jié)石數(shù)目多且分布范圍相對(duì)廣泛，病理改變復(fù)雜且嚴(yán)重，臨床處理困難程度較大等[5-6]。膽道感染、膽汁出現(xiàn)淤積等諸多因素均參與膽總管結(jié)石發(fā)生，當(dāng)前治療方法主要為外科手術(shù)，相關(guān)臨床研究表明，術(shù)后護(hù)理與有效干預(yù)同樣重要，若不予以恰當(dāng)干預(yù)，則發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)概率較高，可危及病人生命[7-8]。

膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石是多種因素共同作用的結(jié)果，可能與病人因素(包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、有無(wú)吸煙史等)和膽總管結(jié)石術(shù)因素(包括術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間等)有關(guān)。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石術(shù)后是否發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石在膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、膽管硬化、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前血清白蛋白、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)方面比較存在明顯差異，并經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的危險(xiǎn)因素。對(duì)行膽總管結(jié)石手術(shù)病人來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)久患病一定程度上會(huì)增加膽道狹窄形成風(fēng)險(xiǎn)，膽道系統(tǒng)功能明顯異常，繼而引起一系列并發(fā)癥[9]。而手術(shù)治療并不能有效預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生，發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石有關(guān)危險(xiǎn)因素亦不十分明確。本研究對(duì)此作進(jìn)一步分析，其中測(cè)定膽總管直徑，若膽總管直徑≥15 mm，則可在一定程度上增加肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，原因可能是由于長(zhǎng)期膽管擴(kuò)張容易造成膽管平滑肌纖維回縮性能下降而造成膽管運(yùn)動(dòng)功能降低，最終導(dǎo)致膽總管內(nèi)膽汁淤積；另外當(dāng)膽總管直徑≥15 mm將會(huì)導(dǎo)致膽汁的流體靜力降低而造成膽汁流速緩慢，容易造成膽汁中有形成分沉積而形成結(jié)石[10-11]。同時(shí)，有學(xué)者[12]認(rèn)為膽總管直徑≥15 mm與膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)有密切的關(guān)系。結(jié)石數(shù)量同樣是影響膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，原因可能是：結(jié)石分布越廣泛、數(shù)目越多，則機(jī)體成石傾向越明顯，一旦機(jī)體代謝發(fā)生異常改變、膽汁成分發(fā)生一定變化，則結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)驟增，因此，在膽總管結(jié)石手術(shù)實(shí)施過(guò)程中，應(yīng)明確結(jié)石數(shù)目、分布情況，作好充分術(shù)前準(zhǔn)備與影像學(xué)檢查，對(duì)其予以精準(zhǔn)處理，盡可能減少或避免結(jié)石殘留，一定程度上可預(yù)防再次發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石。相關(guān)研究表明，肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生與膽道炎癥二者之間存在一定關(guān)聯(lián)，炎癥因子、炎性滲出物均參與其發(fā)生，可引起膽管阻塞、出現(xiàn)不同程度損傷、膽汁淤積等，最終使膽汁成分發(fā)生改變，引起發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石[13]。建議實(shí)施膽總管結(jié)石手術(shù)前、實(shí)施后依據(jù)病人實(shí)際合理應(yīng)用抗生素，控制機(jī)體炎癥，減輕機(jī)體細(xì)菌感染程度。臨床在進(jìn)行肝、膽功能檢查過(guò)程中，總膽紅素為不可或缺的重要測(cè)定指標(biāo)，依據(jù)此指標(biāo)測(cè)定結(jié)果，可較好地判斷治療時(shí)機(jī)，明確病情發(fā)展情況，預(yù)測(cè)肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。有學(xué)者提出，膽紅素與肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生關(guān)系密切，膽總管結(jié)石術(shù)在實(shí)施過(guò)程中若損傷膽管壁、肝細(xì)胞，則術(shù)后總膽紅素水平將出現(xiàn)異常改變，增加肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生概率。可見(jiàn)，臨床應(yīng)重視相關(guān)輔助性檢查及相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果。

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶主要存在部位為肝臟，能較敏感監(jiān)測(cè)肝臟受損情況，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶會(huì)隨著肝臟損傷而出現(xiàn)異常改變，肝內(nèi)膽管結(jié)石(包括肝內(nèi)膽管結(jié)石數(shù)量、位置、堵塞情況等)極有可能損害肝功能，提示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平變化對(duì)預(yù)測(cè)膽總管結(jié)石術(shù)后肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生具有輔助性作用[15]。實(shí)施膽總管結(jié)石術(shù)前、實(shí)施后均需要予以肝功能評(píng)估，依據(jù)評(píng)估結(jié)果開展恰當(dāng)?shù)谋８沃委煛Ｄ懣偣芙Y(jié)石術(shù)后如處理不當(dāng)，將顯著增加肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)對(duì)其相關(guān)因素加以合理分析，可在恰當(dāng)時(shí)機(jī)予以積極、有效干預(yù)，預(yù)防發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生，減輕機(jī)體損害，在臨床中意義重大。

在單因素分析基礎(chǔ)上，本研究針對(duì)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以明確影響膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的危險(xiǎn)因素，依據(jù)各變量回歸系數(shù)、常數(shù)項(xiàng)等構(gòu)建相應(yīng)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示建立預(yù)測(cè)模型靈敏度和特異度分別為86.67%、96.69%，準(zhǔn)確度為95.59%。進(jìn)一步證實(shí)此模型預(yù)測(cè)效果較好，為臨床預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石的發(fā)生提供一定參考。

綜上所述，影響膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石的危險(xiǎn)因素主要包括：膽總管直徑、結(jié)石數(shù)量、膽道炎癥、術(shù)前血總膽紅素、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，在臨床實(shí)際中應(yīng)針對(duì)上述危險(xiǎn)因素制定相應(yīng)科學(xué)、合理的預(yù)防舉措，以預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)生，將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，更好地改善預(yù)后。但考慮到本次研究所選病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短，對(duì)相關(guān)指標(biāo)并未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，導(dǎo)致結(jié)果尚有不足，之后應(yīng)在擴(kuò)大樣本量、長(zhǎng)期隨訪基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，提高預(yù)測(cè)能力，同時(shí)需要開展有效外部驗(yàn)證，以期為預(yù)防、控制膽總管結(jié)石術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)膽管結(jié)石提供依據(jù)。