喬盈盈，許艷，劉南斌，趙澤坤，陳泉寧，施寶民

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院普外科，上海200065)

胰腺間變癌(anaplastic cancers of the pancreas, ACP)是一種較少見(jiàn)的侵襲性導(dǎo)管細(xì)胞腫瘤，約占所有胰腺癌的2%～7%[1]。胰腺肉瘤樣癌(pancreatic sarcomatoid carcinoma, PSC)則是ACP的一個(gè)亞型，十分罕見(jiàn)，目前英文報(bào)道最多只包含了11例。為了進(jìn)一步明確PSC的臨床病理特點(diǎn)，以尋找更適合的診治方法，本文收集了能查到的國(guó)內(nèi)外報(bào)道的PSC病例并進(jìn)行總結(jié)分析。

方法與結(jié)果

一、方法

以“胰腺肉瘤樣癌”、“sarcomatoid carcinoma of the pancreas”和“pancreatic sarcomatoid carcinoma”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找中英文文獻(xiàn)，時(shí)間自1950年起，截至2020年4月。

二、結(jié)果

共搜集文獻(xiàn)報(bào)道PSC 28例，其中中文文獻(xiàn)報(bào)道17例，英文文獻(xiàn)報(bào)道11例，加上本院2年前確診的1例，共29例[2-25]。

1.一般資料 性別比例：男性21例，女性8例，男女比例為2.6∶1。年齡分布：發(fā)病年齡為40～85歲，平均年齡為58.6歲。

2.臨床癥狀 29例病人中，主訴左上腹痛25例(86.3%)，下腹痛1例(3.4%)，黃疸、尿色加深2例(6.9%)，1例(3.4%)體檢中發(fā)現(xiàn)上腹包塊。其中8例(27.6%)有近期體重明顯減輕的癥狀，5例(17.2%)伴食欲不振。主要表現(xiàn)為不同程度的上消化道癥狀，無(wú)特異性癥狀和體征。

3.影像學(xué)表現(xiàn) 29例病人中，CT檢查25例次，B超檢查12例次，MRI檢查4例次，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)檢查2例次，磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查1例次。CT檢查25例病人中，24例(96.0%)見(jiàn)低密度囊實(shí)性腫塊，增強(qiáng)掃描呈輕度不均勻強(qiáng)化，CT值動(dòng)脈期最低，門脈期最高，延遲期包膜最清晰；1例未見(jiàn)明顯腫塊(圖1A、B、C)；B超檢查12例病人，均見(jiàn)低回聲圓形或不規(guī)則囊性包塊，彩色多普勒血流顯像(CDFI)有條狀血流信號(hào)(圖2A)；MRI檢查4例，均示類圓形異常不均勻信號(hào)影，T1WI等信號(hào)或低信號(hào)，T2WI高信號(hào)(圖2B、C)；ERCP 2例，其中1例檢出胰膽管擴(kuò)張；MRCP 1例，觀察到總膽管擴(kuò)張和遠(yuǎn)端狹窄。共3例病人明確可見(jiàn)腫塊內(nèi)有液化壞死，7例可見(jiàn)肝內(nèi)外膽管或胰管擴(kuò)張。

4.實(shí)驗(yàn)室檢查 11例未提及，18例有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，其中CA19-9偏高或超高10例(55.5%)，CA125偏高5例(27.8%)，淀粉酶偏高3例(16.7%),1例各指標(biāo)均無(wú)異常。

5.病理檢查 腫塊普遍較大(平均最大直徑11.3 cm)，且波動(dòng)幅度大(最小2.4 cm，最大20 cm)。胰腺中發(fā)病部位：胰頭11例次，胰頸2例次，胰體12例次，胰尾16例次，未提及部位1例；以胰尾最多發(fā)(55.2%)。發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)17例已發(fā)生轉(zhuǎn)移，15例發(fā)生腹腔內(nèi)鄰近器官轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例既有腹腔內(nèi)鄰近器官轉(zhuǎn)移也有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化檢查中(表1)，細(xì)胞角蛋白7(cytokeratin，CK7)陽(yáng)性率高(90.9%)(圖3A)；上皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)檢查僅本院1例(圖3B)，結(jié)果陽(yáng)性，提示腫瘤浸潤(rùn)性；上皮細(xì)胞膜抗原(epithelial cell membrane antigen，EMA)陽(yáng)性率高(88.9%)，提示多含有低分化腺癌細(xì)胞；平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)陰性率高(80.0%)，肉瘤組織多非起源于平滑肌細(xì)胞；Vimentin基本檢出陽(yáng)性(94.7%)，只有1例陰性，為肉瘤組織標(biāo)志物(圖3C)；Desmin陰性率100%，提示腫瘤細(xì)胞低分化；S-100陰性率和陽(yáng)性率相當(dāng)，不具有參考價(jià)值；Ki67大于10%者占92.3%，提示腫瘤增殖快，分化差、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移快、預(yù)后差。病理切片HE染色可見(jiàn)明顯的癌成分和肉瘤成分的移行過(guò)渡區(qū)域(圖4A)。

表1 免疫組化檢查結(jié)果

6.治療手段和預(yù)后 絕大部分病人(90.0%)首先采用手術(shù)治療，其中半數(shù)后續(xù)采用化學(xué)藥物輔助治療，以胞苷衍生物吉西他濱(Gemcitabine)聯(lián)合其他相關(guān)藥物的化療為主。29例病人中，7例未提及治療手段，其他22例病人治療方法及結(jié)果：①10例(45.5%)僅手術(shù)者，2例預(yù)后較好，隨訪期結(jié)束仍存活且生活狀況良好；2例無(wú)預(yù)后記錄；余隨訪期內(nèi)死亡，平均生存期5.8個(gè)月，生存期最短者術(shù)后僅存活2個(gè)月。②5例(22.7%)術(shù)后繼續(xù)化療者，2例預(yù)后良好，其中1例隨訪3年未見(jiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(為目前所有PSC報(bào)道中術(shù)后存活時(shí)間最長(zhǎng)者)。③另有4例(18.1%)術(shù)后服用中藥，預(yù)后相對(duì)較差，其中3例短期內(nèi)即發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移或死亡。④1例(4.6%)未手術(shù)而單純TOMO螺旋斷層放療，預(yù)后較好，隨訪13個(gè)月未見(jiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。⑤2例(9.1%)未采取特殊治療，分別在確診1個(gè)月和3個(gè)月后死亡。死亡13例，此13例病人隨訪期內(nèi)12例存活不到1年，且7例(58.3%)小于3個(gè)月。

討 論

世界范圍內(nèi)首例PSC報(bào)道于1961年(未能查到原文)；國(guó)內(nèi)首例報(bào)道于1995年。PSC好發(fā)于50～90歲病人，50歲以下的病人罕見(jiàn)，本組報(bào)道病例平均年齡為58歲；男性病人人數(shù)約為女性病人的2倍[26]。因PSC惡性程度高、進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)，大多數(shù)病人在出現(xiàn)上腹部癥狀或體重急劇下降而就診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，甚至累及周圍器官組織或淋巴結(jié)，所以預(yù)后普遍較差；僅少數(shù)病人能在疾病早期經(jīng)體檢等途徑偶然發(fā)現(xiàn)。

肉瘤樣癌的發(fā)生可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)有關(guān)：將細(xì)胞的狀態(tài)視作線段上的點(diǎn)，中點(diǎn)為干細(xì)胞態(tài)，兩個(gè)端點(diǎn)分別為絕對(duì)的上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(圖4B)。在特定信號(hào)通路激活后，EMT機(jī)制可使上皮細(xì)胞向線段的另一端趨化，回到干細(xì)胞狀態(tài)，再繼續(xù)轉(zhuǎn)為間質(zhì)狀態(tài)，但并不會(huì)到達(dá)軸端，因此細(xì)胞最終表現(xiàn)出間質(zhì)細(xì)胞的性狀，卻能夠保留部分關(guān)鍵的上皮標(biāo)志物[27]。癌組織部分細(xì)胞經(jīng)EMT機(jī)制轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞產(chǎn)生肉瘤樣癌，所以可以在肉瘤樣組織里檢測(cè)到間葉性標(biāo)志物，如Vimentin、Actin、S-100等；同時(shí)亦可測(cè)得上皮性標(biāo)志物陽(yáng)性，如EMA、E-cadherin、CK等[28]。EGFR表達(dá)程度檢查也有助于診斷肉瘤樣癌：隨EGFR表達(dá)降低，細(xì)胞上皮性標(biāo)志物表達(dá)升高——提示EGFR高表達(dá)促進(jìn)EMT。

癌肉瘤與肉瘤樣癌相似，二者發(fā)病年齡、臨床癥狀、影像表現(xiàn)和預(yù)后均非常相似，難以區(qū)分，而前者更為罕見(jiàn)。二者本質(zhì)區(qū)別在于組織起源差異：癌肉瘤是腫瘤干細(xì)胞分別向癌組織和肉瘤組織分化，是真正意義上的雙重腫瘤；而肉瘤樣癌為癌成分向肉瘤成分轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)似雙重腫瘤，實(shí)則并非雙重腫瘤[29]，一般以病理檢查結(jié)果鑒別這兩種疾病(表2)。根據(jù)WHO定義，診斷時(shí)若出現(xiàn)異源性肉瘤成分，如骨肉瘤、軟骨肉瘤等，則診斷為癌肉瘤；反之，若無(wú)，則為肉瘤樣癌，其肉瘤樣組織多表現(xiàn)為纖維肉瘤[30]。癌肉瘤多發(fā)于子宮、食管、肺等器官，一般呈外生性改變，表面壞死或潰瘍，如胃部癌肉瘤，可經(jīng)上消化道內(nèi)窺鏡見(jiàn)息肉樣腫塊及潰瘍[31]。

表2 癌肉瘤與肉瘤樣癌區(qū)別

在CT影像中，胰腺肉瘤樣癌主要呈現(xiàn)以下特征：①多見(jiàn)圓形、橢圓形腫塊，稍高或等密度；②常見(jiàn)于胰體尾部，胰尾多不發(fā)生萎縮，發(fā)生于胰頭時(shí)可阻塞胰膽管致其擴(kuò)張；③腫瘤平均體積較大；④增強(qiáng)CT中瘤體中度強(qiáng)化(CT值動(dòng)脈期最低，門脈期最高，延遲期包膜最清晰)；⑤易侵犯相鄰臟器；⑥囊實(shí)性腫塊，多伴鈣化、出血、壞死[26,32]。胰腺CT符合以上特征考慮肉瘤樣癌，并采取其他檢查手段進(jìn)一步確診。胰腺肉瘤樣癌確診比較困難，作出診斷大多需滿足以下條件：①原發(fā)于胰腺；②腫瘤半數(shù)以上有肉瘤樣特性；③肉瘤樣成分表達(dá)上皮性標(biāo)志物[15]。偶有病例中不符合第三點(diǎn)特征，因此不能以免疫組化結(jié)果作為唯一診斷依據(jù)，而要通過(guò)電鏡檢查進(jìn)一步確認(rèn)，尋找癌和肉瘤的移行部位方可作為“金標(biāo)準(zhǔn)”[33]。

因?yàn)镻SC極其罕見(jiàn)，沒(méi)有大樣本的研究資料，所以國(guó)際上至今還沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療指南，較受推薦的治療方法與傳統(tǒng)胰腺癌治療方法相似?？紤]到肉瘤樣組織對(duì)于化療、放療均不甚敏感，根治性的外科手術(shù)仍是治療胰腺肉瘤樣癌首選方法，身體狀況不便行根治手術(shù)者可行姑息性手術(shù)。主要化療藥物則與治療胰腺腺癌一樣采用吉西他濱，適用于絕大多數(shù)病人。值得注意的是，腫瘤息肉樣增生牽拉周圍黏膜，易使黏膜上皮原位癌擴(kuò)散，術(shù)中需格外強(qiáng)調(diào)切緣安全性[30]。腫瘤耐藥是限制吉西他濱適應(yīng)性的一大問(wèn)題，EMT也在其中發(fā)揮了重要作用，經(jīng)歷EMT過(guò)程的細(xì)胞難以被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡，導(dǎo)致化療后的轉(zhuǎn)移[34]?？共《舅幬稞R多夫定可抑制相關(guān)的信號(hào)通路，限制胰腺癌的EMT變化，增強(qiáng)吉西他濱誘導(dǎo)原耐藥癌細(xì)胞凋亡的能力，二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胰腺癌治療更占優(yōu)勢(shì)，目前尚未施用于胰腺肉瘤樣癌病人[35]。胡琪璐等[11]對(duì)1例早期PSC病人采用較前沿的TOMO螺旋斷層放療技術(shù)，使得靶區(qū)照射高劑量，正常組織低劑量，放療效果比較理想，治療后13個(gè)月未發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，病人一般情況良好。因胰腺肉瘤樣癌患病率非常低，所以此例仍然有借鑒價(jià)值。用于逆轉(zhuǎn)EMT的藥物研究仍處在起步階段，而對(duì)于PSC靶向治療的相關(guān)研究和應(yīng)用筆者尚未見(jiàn)報(bào)道。