朱勤 陳曉玲

【摘要】乳頭狀腎細胞癌（Papillary renal cell carcinoma ，PRCC）是繼透明細胞癌之后第二種常見的腎癌類型。PRCC通常按組織學分為兩型即Ⅰ型和Ⅱ型，但這種分類方法有局限性，許多PRCC不能按照現(xiàn)有的標準分類。近年來的研究表明Ⅱ型PRCC代表一個異質組，根據(jù)這些腫瘤的免疫表型和分子組成，可將其分為數(shù)個亞型，反應不同的臨床進程和預后。同時，近年來發(fā)現(xiàn)一些罕見的不同于一般形態(tài)的PRCC組織學亞型如實性型PRCC、雙相型鱗樣腺泡狀腎細胞癌、具有嗜酸細胞形態(tài)的PRCC、Warthin樣PRCC，需要對其病理特征進一步深入研究。

【關鍵詞】乳頭狀腎細胞癌;Ⅰ型;Ⅱ型;免疫表型;組織學亞型;病理特征

【中圖分類號】R73 ? 【文獻標識碼】A ? ?【文章編號】2107-2306（2020）03-032-03

ABSTRACT： Papillary renal cell carcinoma is the second most common type of renal cell carcinoma after clear cell carcinoma. PRCC is usually divided into two types according to histology， i. e. type I and type II. However， this classification method has limitations， and many PRCC can not be classified according to existing standards. In recent years， we have made remarkable progress in understanding the molecular basis of PRCC. These studies have shown that type II PRCC represents a heterogeneous group. According to the immunophenotype and molecular composition of these tumors， PRCC can be divided into several subtypes， reflecting different clinical processes and prognosis. At the same time， some rare histological subtypes of PRCC， which are different from the general morphology， such as Solid type PRCC， biphasic squamous acinar renal cell carcinoma， eosinophilic PRCC and Warthin like PRCC， have been found in recent years， and their pathological characteristics need further study.

Key words： papillary renal cell carcinoma， type I， type II， immunophenotype， histological subtype， pathological characteristics.

乳頭狀腎細胞癌（Papillary renal cell carcinoma ，PRCC）約占腎細胞癌總數(shù)的7-14%，是腎癌的一種較常見類型，初期按形態(tài)被分為Ⅰ型和Ⅱ型[1，2]，但隨著研究深入此種分型存在爭議，同時近年來文獻報道了一些PRCC的罕見類型，如實性型PRCC、雙相型鱗樣腺泡狀腎細胞癌、具有嗜酸細胞形態(tài)的PRCC、Warthin樣PRCC等。我們復習相關文獻，對新的分類方法和罕見亞型PRCC的臨床病理特征進行簡要綜述，以提高臨床及病理醫(yī)師對其認識。

一、PRCC組織學分型進展

Delahunt和Eble[3]提出PRCC可以被分為兩個亞型：Ⅰ型的特點是具有纖細的乳頭和管狀結構，被覆單層小細胞，核小而圓，大小一致，乳頭軸心常見泡沫巨噬細胞，核級別較低，大多數(shù)家族性PRCCs屬于這一類;Ⅱ型具有更多的異質性，其特點是乳頭被覆富含嗜酸性胞漿的細胞呈假復層排列，核大而圓，核級別較高，核仁明顯，泡沫巨噬細胞少見。一般來說，Ⅱ型腫瘤比Ⅰ型腫瘤預后差，在WHO腎腫瘤分類中，沿用了這一分型模式。

然而，PRCC的形態(tài)分類仍存在爭議，目前支持這一形態(tài)分類的分子和組織化學證據(jù)有限。Ⅰ型和Ⅱ型混合腫瘤的發(fā)病率相對較高，給這種分類方法帶來了額外的困難[4]。近年來對于PRCC的基因譜的認識取得了顯著的進步，增強了我們對該腫瘤分子基礎的認知[5-7]。

在最近的一項研究中，Saleeb等[8]提出了一種結合了形態(tài)學、免疫表型和分子特征的新的PRCC分類系統(tǒng)。108例PRCC患者的隊列研究表明，通過免疫組化學方法檢測CA9、ABCC2、GATA3三種標記物，這些病例可分為三類，每一類都有其特征的免疫組織化學染色特征。結果顯示兩個類型的PRCC亞型（PRCC1和2）之間的明顯不同的染色模式，還將30%的組織學未分類組歸入PRCC1或PRCC2中。另外，發(fā)現(xiàn)另一組腫瘤（PRCC3）占總隊列的35%。利用miRNA表達和拷貝數(shù)變異分析進行分子檢測，證實存在3個不同的分子特征，與3個亞型相對應。單因素分析顯示，PRCC1組無病生存率顯著高于2組和3組（P=0.047）。新描述的PRCC3具有PRCC1和PRCC2之間的重疊的形態(tài)學特征。因此很難僅從組織形態(tài)學上進行分類，但可以通過免疫組化進行鑒別。雖然，PRCC3在臨床上的表現(xiàn)類似于PRCC2，但它具有明顯獨特的分子特征。因此，此新的分類可將PRCC患者分成不同的亞組，這可能對于PRCC的治療具有重要意義。

上述標記物還進一步將嗜酸細胞性PRCC（PRCC4）定性為一個獨特的亞型。表現(xiàn)為具有嗜酸性胞漿和嗜酸細胞腺瘤樣低級別的核。大多數(shù)報道的病例預后較好。盡管PRCC4的免疫表型與PRCC2更相似（ABCC2彌漫強陽性），但是基于具有相似的7和17號染色體的獲得和良好的預后，作者認為PRCC4在分子特征和臨床表現(xiàn)上更接近于PRCC1。2016年WHO新分類中已將其收錄為一個獨特的PRCC亞型。

二、PRCC的罕見組織學亞型

1.實性型PRCC

PRCC的實性亞型是指腫瘤由實性片狀細胞構成，其內(nèi)未見明確乳頭或乳頭結構<50%[9]。腫瘤均以實性為主，表現(xiàn)為致密低級別梭形細胞中排列著稀疏成角的小管，黏液性間質缺乏。免疫組化CK7彌漫陽性，CD10局灶陽性。染色體分析顯示7號/17號染色體三體。張等[10]通過光鏡、特殊染色、免疫組織化學染色及FISH檢測，報道了2例另外的PRCC實性亞型，并與2例黏液樣管狀和梭形細胞癌（MTSCC）相比較。他們發(fā)現(xiàn)這兩種腫瘤的形態(tài)和免疫表型特征有很多的重疊。另外，在2例實性PRCC和1例黏液樣管狀和梭形細胞癌中，觀察到具有PRCC特征的7號和17號染色體三體和Y染色體丟失。REN等[11]比較了11例具有典型組織學特征的MTSCC，利用SNP陳列平臺，對從腫瘤區(qū)域提取的DNA樣本進行全基因組CNAs分析。MTSCC組中所有病例均表現(xiàn)出多個染色體缺失，最常見的1、4、6、8、9、13、14、15和22號染色體，而缺乏7號或者17號染色體。相反，具有MTSCC和PRCC重疊形態(tài)學特征的病例主要表現(xiàn)為多個染色體獲得，如7、16、17、20號染色體，類似于實體型Ⅰ型PRCC。

對這些具有不同分子特征的腫瘤進行形態(tài)學比較，確定了有助于鑒別MTSCC與PRCC的組織學特征，但這些腫瘤的免疫組化特征仍存在重疊。該研究顯示盡管存在免疫組織化學和某些形態(tài)特征重疊，MTSCC和PRCC的實性型確是兩個獨特的個體。

Mantoan和Kinney等[12，13]研究一系列PRCC的實性型和后腎腺瘤的免疫組織化學特征，發(fā)現(xiàn)S100、CD57和CK7免疫反應重疊。后腎腺瘤WT1陽性，EMA和AMACR陰性。相反，PRCC實性型腫瘤中的細胞EMA、AMACR陽性，WT1陰性。Ulamec等[14]研究10例PRCC實性型病例的免疫組化表現(xiàn)，10例均表現(xiàn)為CK7彌漫強陽性和WT1陰性。

2.雙相型鱗樣腺泡狀腎細胞癌

雙相型鱗樣腺泡狀腎細胞癌（BSARCC）是PRCC的另一種罕見的組織學變異，約1/3的病例與其他類型的腎腫瘤一起多灶發(fā)生。腫瘤界限清楚，鏡下，BSARCC顯示特征性的兩群腫瘤細胞構成，兩者的比例多少不等，且互有過渡。較小的瘤細胞胞質稀少，核小而圓，似淋巴細胞，排列成腺泡樣結構，腺泡中央為簇狀、微乳頭狀或實性成團的較大的多角形瘤細胞，胞質豐富嗜酸，核大核仁明顯，類似于鱗狀細胞，但缺乏細胞間橋和角化珠。腺泡之間為纖細的血管間隔，有時可見豐富的泡沫細胞聚集，偶見砂粒體和壞死。另一個具有特征性的組織學特征是鱗樣細胞胞質內(nèi)見吞噬的無定形嗜酸性球樣物質。部分病例可見實性腺泡結構與乳頭狀結構過渡。免疫組化結果顯示瘤細胞CK7、EMA、Vimentin、cyclinD1、PAX-8均陽性，而不表達GATA3、CK5/6、CA9等。分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)所有病例均有7號/17號染色體的三體，提示它們與PRCC相似，綜上所述，通過組織學觀察、免疫組化和分子遺傳學數(shù)據(jù)支持雙相性鱗狀腎細胞癌是PRCC的一種獨特的形態(tài)變異[15-17]。

3.具有嗜酸細胞形態(tài)的PRCC（OPRCC）

繼Saleeb提出嗜酸細胞性PRCC后，Han等[18]描述了14例具有明顯嗜酸性胞漿的PRCC病例，稱其為嗜酸細胞性PRCC，鏡下，典型的嗜酸細胞性PRCC具有細小的乳頭狀結構，有纖細的纖維血管軸心，被覆單層大而具有嗜酸性顆粒胞漿、圓形或多角型低級別核，不同于Ⅱ型PRCC中的復層排列，核往往傾向于分布在細胞的腔面。此外，部分病例具有實性嗜酸細胞性生長模式以及具有肉瘤樣分化。免疫組化，大多數(shù)腫瘤的AMACR、CD10和vimentin高表達，與Ⅱ型PRCC相似。遺傳學上，F(xiàn)ISH分析顯示7例OPRCCs存在7號和17染色體三體。在男性患者中，也可發(fā)現(xiàn)Y染色體丟失。預后一般是較好的，個別病例表現(xiàn)為具有一定的侵襲性。國內(nèi)牛肖等[19]也有相關病例報道。在ISUP2012年溫哥華會議及2016年WHO腎腫瘤分類中被歸入PRCC的一種新的形態(tài)學亞型。

4.Warthin樣PRCC

Warthin樣PRCC在形態(tài)學上與嗜酸細胞性PRCC非常接近，不同之處在于其存在著密集的淋巴間質。在最近的一項研究中，Skenderi等[20]分析了11例Warthin樣PRCC的臨床病理特征、免疫組織化學和分子遺傳學特征。腫瘤以乳頭狀生長方式為主伴有管狀和實性結構，免疫組化瘤細胞表達AMACR、PAX-8、MIA、Vimentin和OSCAR，不表達CA9、CD117、CK 20和TTF-1。腫瘤浸潤淋巴細胞由B細胞和T細胞組成。其中5例的染色體拷貝數(shù)變異分析顯示從單個染色體缺失到復雜基因組重排有很大變異性。只有一例顯示7和17號染色體三體。6例患者無致死性進展，3例死于疾病，表明Warthin樣PRCC是一種潛在的侵襲性腫瘤。

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作者簡介：朱勤 （79年2月，女，講師，安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學院病理教研室。E-mail：974125120@qq.com）

作者簡介：陳曉玲（75年3月，女，副教授，安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學院檢驗教研室。E-mail：1010212285@qq.com）

1項目名稱：疫情期間線上教學質量保障與監(jiān)控措施研究-以安徽衛(wèi)生健康職業(yè)學院為例 ? ? 項目號：2020zdxsjg151

2.項目名稱：高職高專大學生社會責任感培養(yǎng)教育研究，項目編號：SK2018A1026