林蕾，王夢雨，王紅民

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由新生隱球菌和格特隱球菌機(jī)會性感染引起的深部肺真菌病，曾被視為罕見的機(jī)會性感染。1924年全球報(bào)道了首例PC[1]，近幾十年隨著抗生素、激素、免疫抑制劑的應(yīng)用，器官移植的增加，PC的發(fā)病率不斷提高[2-3]，已有研究數(shù)據(jù)顯示該病在全球的發(fā)病率達(dá)15.6%，僅次于肺曲霉病(37.9%)、肺念珠菌病(34.2%)，居于真菌感染第3位[4]。目前國內(nèi)對隱球菌感染的報(bào)道大多集中于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)陽性患者，然而在臨床工作中HIV陰性PC并不罕見[5]。因此，有待進(jìn)一步研究，以期提高廣大醫(yī)護(hù)人員對該病的認(rèn)識，降低誤診率。

1 對象與方法

1.1 臨床資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年5月至2019年5月經(jīng)組織病理活檢或病原菌檢查確診為PC的病例。通過電子病歷系統(tǒng)檢索診斷為“肺隱球菌”的病例，剔除HIV陽性者和實(shí)體器官移植或骨髓移植者，選取經(jīng)組織病理活檢或病原菌確診且臨床資料完整的病例，共獲得60例。

1.2 研究方法回顧性分析60例HIV陰性PC患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT、確診方式、治療及預(yù)后等。療效評價(jià)主要根據(jù)胸部影像學(xué)資料，治愈為病灶完全吸收，有效為病灶吸收或無進(jìn)展，無效為病灶無吸收或進(jìn)展。

2 結(jié)果

2.1 一般情況60例HIV陰性PC患者中，男32例(53.33%)，女28例(46.67%)，男女比例為1.14∶1，年齡為23～81(50.55±11.96)歲。4例(6.67%)有禽糞或潮濕環(huán)境接觸史。33例(55.00%)有基礎(chǔ)疾病，其中糖尿病15例(45.45%)，高血壓13例(39.39%)，乙型肝炎5例(15.15%)，風(fēng)濕免疫性疾病4例(12.12%)，膜性腎病2例(6.06%)，冠心病2例(6.06%)，丙型肝炎2例(6.06%)，多發(fā)性骨髓瘤1例(3.03%)，纖維腺瘤1例(3.03%)，潰瘍性結(jié)腸炎1例(3.03%)，慢性阻塞性肺疾病1例(3.03%)。

2.2 臨床癥狀18例(30.00%)患者無臨床癥狀，42例(70.00%)因不同的呼吸道癥狀就診，其中咳嗽32例(76.19%)，咳痰23例(54.76%)，發(fā)熱9例(21.43%)，胸痛6例(14.29%)，胸悶5例(11.90%)，咯血2例(4.76%)，氣喘1例(2.38%)，呼吸困難1例(2.38%)。臨床癥狀與影像學(xué)的關(guān)系見表1。

表1 60例HIV陰性PC患者臨床癥狀與影像學(xué)的關(guān)系(n)

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者中白細(xì)胞升高6例(10.00%)，中性粒細(xì)胞數(shù)升高7例(11.67%)。45例患者接受CRP檢查，數(shù)值升高20例(44.44%)。38例接受G實(shí)驗(yàn)檢查，陽性5例(13.16%)。13例接受GXM檢查，陽性6例(46.15%)。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)60例患者肺部病灶分布：雙肺23例(38.33%)，左肺9例(15.00%)，右肺28例(46.67%)，單發(fā)14例(23.33%)，多發(fā)46例(76.67%)，鄰近胸膜下7例(11.67%)。表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影35例(58.33%)，浸潤影11例(18.33%)，混合病變14例(23.33%)。伴淋巴結(jié)腫大16例(26.67%)，胸腔積液8例(13.33%)，空洞8例(13.33%)，毛刺征7例(11.67%)，淺分葉6例(10.00%)，空氣支氣管征5例(8.33%)。部分胸部CT表現(xiàn)見圖1。60例患者中有5例行PET-CT檢查，結(jié)果均顯示病灶區(qū)代謝稍活躍。

A～C示右肺不規(guī)則斑片影，邊緣可見細(xì)毛刺，鄰近胸膜受牽拉；D～E示右肺不規(guī)則軟組織腫塊影，可見淺分葉及毛刺；F示右肺不規(guī)則結(jié)節(jié)狀高密度影，邊緣較清。

2.5 初治情況60例患者中48例(80.00%)初治診斷為其他疾病，其中診斷為肺炎24例(40.00%)，肺癌13例(21.67%)，肺轉(zhuǎn)移瘤5例(8.33%)，肺結(jié)核4例(6.67%)，機(jī)化性肺炎2例(3.33%)。

2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯21例患者行頭顱磁共振檢查，均未見病灶。5例患者行腦脊液病原菌檢查，結(jié)果全陰。

2.7 確診方式53例(88.33%)經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺組織病理活檢確診，4例(6.67%)經(jīng)手術(shù)切除肺組織病理活檢確診，2例(3.33%)經(jīng)支氣管鏡下病理組織活檢確診，1例(1.67%)經(jīng)肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)隱球菌病原體確診。

2.8 治療及預(yù)后氟康唑(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960164)治療39例，其中21例(53.85%)有效，2例(5.13%)治愈。伏立康唑(Pfizer Ltalia S.r.l.，批準(zhǔn)文號H20150052)治療4例，其中3例(75.00%)有效，1例(25.00%)治愈。伊曲康唑(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020367)治療1例，有效。伏立康唑序貫氟康唑治療1例，有效。氟康唑序貫伏立康唑治療6例，5例(83.33%)有效，1例(16.67%)無效。兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020284)序貫伏立康唑治療1例，有效。氟康唑聯(lián)合兩性霉素B治療1例，有效。手術(shù)切除2例，治愈。

3 討論

隱球菌是一種無菌絲的單細(xì)胞芽生酵母型真菌，屬半知菌亞門，芽孢菌綱，隱球酵母目，隱球酵母科。其種類繁多，侵襲人類并致病的主要為新生隱球菌和格特隱球菌，格特隱球菌主要分布在熱帶、亞熱帶地區(qū)，在國內(nèi)引起致病的主要是新生隱球菌，新生隱球菌廣泛存在于土壤、腐爛的蔬菜及鴿子糞中，以孢子形式隨空氣吸入呼吸道而致病[6-8]。以往普遍認(rèn)為PC發(fā)病與宿主免疫因素及環(huán)境暴露相關(guān)，如密切接觸動物糞便、植物以及真菌污染的污染源等[9]，但近年來無明確接觸史的報(bào)道[10]增多，更有研究發(fā)現(xiàn)空氣中彌散的塵埃亦可作為污染源[11]。本研究60例患者有56例無隱球菌感染相關(guān)接觸史，分析其原因可能與HIV陰性PC患者環(huán)境暴露更加隱匿有關(guān)。

PC可發(fā)生于任意年齡段，以中青年男性多見，男女比例為1.4∶1[12-13]。本研究男女發(fā)病比例為1.14∶1，平均年齡為(50.55±11.96)歲。

健康人體內(nèi)存在健全的免疫防御系統(tǒng)，感染隱球菌的機(jī)會不多，感染后僅表現(xiàn)為無癥狀病原攜帶，而機(jī)體的免疫功能一旦受損，感染隱球菌的機(jī)會將增加。據(jù)報(bào)道，常見引起HIV陰性PC患者免疫力下降的風(fēng)險(xiǎn)因素有糖尿病、惡性腫瘤、器官及造血干細(xì)胞移植、應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療、風(fēng)濕免疫性疾病等[8,14-15]。本研究60例患者33例有基礎(chǔ)疾病，其中糖尿病15例為首要基礎(chǔ)疾病，可見糖尿病是HIV陰性人群感染毛霉菌的常見風(fēng)險(xiǎn)因素。

PC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕者可無任何癥狀，重者可發(fā)生呼吸衰竭，常見癥狀包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、盜汗、咯血[16]。本研究有42例患者表現(xiàn)出不同的呼吸道癥狀，其中咳嗽、咳痰較常見，其次為發(fā)熱、胸痛、胸悶、咯血、氣喘、呼吸困難。可見其臨床表現(xiàn)與肺炎等呼吸系統(tǒng)常見疾病相似，通過臨床表現(xiàn)對該病進(jìn)行診斷存在困難，仍需借助影像學(xué)、病理檢查等進(jìn)行診斷。對18例無癥狀者，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其胸部CT主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影。因此，當(dāng)無癥狀體檢者胸部CT呈現(xiàn)結(jié)節(jié)或腫塊病灶時，除考慮肺炎、肺癌等常見病外，亦要排除PC。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HIV陰性PC總誤診率為85.37%，誤診為肺炎15例(36.59%)，肺癌13例(31.70%)，肺結(jié)核7例(17.07%)[9]。本研究60例患者的總誤診率為80.00%，初治診斷為肺炎24例(40.00%)，肺癌13例(21.67%)，肺轉(zhuǎn)移瘤5例(8.33%)，肺結(jié)核4例(6.67%)，機(jī)化性肺炎2例(3.33%)，與上述報(bào)道相符。因此，臨床上診斷肺炎、肺癌等疾病時應(yīng)注意與該病相鑒別，以降低PC的誤診率。

PC影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可分為結(jié)節(jié)或腫塊型、實(shí)質(zhì)浸潤型、混合病變型3種類型。其中以孤立性、多發(fā)性結(jié)節(jié)或腫塊最常見，常見伴隨征象有空洞(52%)、磨玻璃影(17%)、暈征(7%)、縱隔淋巴結(jié)腫大(7%)、胸腔積液(10%)[17]。本研究60例患者肺部病變主要位于右肺(46.67%)，且以結(jié)節(jié)或腫塊影(58.33%)多見，伴隨征象中淋巴結(jié)腫大(26.67%)為多數(shù)。

因血、痰隱球菌培養(yǎng)陽性率極低[18]，PC的診斷主要依靠組織病理學(xué)檢查。據(jù)報(bào)道，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢確診率高[1]，是目前確診PC的首選方法[19]。本研究60例患者53例(88.33%)經(jīng)CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺組織病理活檢確診，故可推行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺組織病理活檢作為診斷PC的首選。隱球菌莢膜多糖抗原檢測具有敏感性高、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)，本研究GXM陽性率為46.15%，對PC的診斷有一定提示意義，與報(bào)道[6]基本相符，故可將GXM作為隱球菌感染的常規(guī)篩查方法。本研究G實(shí)驗(yàn)陽性率為13.16%，分析陽性率低的原因可能是存在假陰性結(jié)果，故必要時需重復(fù)檢測。60例患者白細(xì)胞升高6例，中性粒細(xì)胞數(shù)升高7例，45例患者行CRP檢查，數(shù)值升高20例(44.44%)，提示隱球菌感染時白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞多數(shù)正常，C反應(yīng)蛋白可升高。

隱球菌具有噬中樞性，易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本研究21例患者行頭顱磁共振檢查，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)病灶。5例行腦脊液病原學(xué)檢查，結(jié)果全陰。分析原因可能與本研究患者大多數(shù)免疫功能正常，隱球菌侵襲機(jī)體后被包裹機(jī)化，不易隨血液播散有關(guān)。

PC的治療包括手術(shù)治療和藥物治療，目前國內(nèi)外針對PC的藥物治療尚未達(dá)成共識。據(jù)2010年美國傳染病學(xué)會《關(guān)于隱球菌疾病管理臨床實(shí)踐指南》[20]最新版推薦，對非HIV感染、非移植宿主建議：誘導(dǎo)期，兩性霉素B(每日0.7～1.0 mg·kg-1，靜脈注射)聯(lián)合氟胞嘧啶(每日100 mg·kg-1口服，分4次服用)治療至少4周；鞏固期，氟康唑(每日400 mg)治療8周；鞏固期后，氟康唑(每日200 mg口服或每日3 mg·kg-1)維持治療6～12個月。本研究大多數(shù)患者接受抗真菌藥物治療，但由于選取的治療方案多樣，療程不同，對整體療效評價(jià)尚不能得出客觀結(jié)論。

綜上，HIV陰性PC好發(fā)于中青年男性，環(huán)境暴露隱匿，糖尿病是其發(fā)病常見的風(fēng)險(xiǎn)因素，其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，容易誤診為肺炎、肺癌等疾病而延誤診治。因此，對疑似病例應(yīng)盡早行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺組織病理活檢明確診斷，GXM檢查陽性率相對較高，可作為常規(guī)篩查手段。