章俏雷 ，葉琇錦，方炳木，江錦紅，劉永華，王曉麗，江妤，金偉媚，曾玉曉

0 引言

顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage,ICH）作為一種急性腦血管疾病，是常見(jiàn)致死病因之一[1]。最近研究表明，ICH的風(fēng)險(xiǎn)在癌癥患者中較高，說(shuō)明癌癥本身可以直接或間接導(dǎo)致腦出血的發(fā)展，通常是由于癌癥相關(guān)的凝血功能障礙[2]。在成人惡性血液疾病中，感染是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，ICH是第二常見(jiàn)并發(fā)癥，死亡率高[3-8]。有研究顯示，急性白血病（acute leukemia,AL）患者的ICH發(fā)生率高于其他血液惡性腫瘤患者，急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）患者有出血傾向者顯著多于急性淋巴細(xì)胞性白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL）患者[6]。本研究通過(guò)對(duì)1 281例急性非早幼粒細(xì)胞白血病（acute nonpromyelocytic leukemia,ANPL）患者資料進(jìn)行回顧性分析，篩選出早期ICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本著簡(jiǎn)單方便的目的，建立適合ANPL早期ICH預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2010年1月—2016年4月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院及麗水市人民醫(yī)院血液科診斷為ANPL的住院患者共1 281例（模型組），其中確診90例ICH患者為ICH組，隨機(jī)抽取同期139例無(wú)顱內(nèi)出血（NICH）的ANPL患者為NICH組。選取2016年5月—2018年8月院內(nèi)ANPL患者378例（驗(yàn)證組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷均符合WHO（2008年）MICM分型診斷標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)臨床和神經(jīng)影像學(xué)（計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像）來(lái)確認(rèn)ICH的診斷，在ANPL確診后30天內(nèi)發(fā)生ICH定義為ICH組，未發(fā)生ICH定義為NICH組。排除標(biāo)準(zhǔn)：疑似ICH但未經(jīng)證實(shí)的患者。通過(guò)詢(xún)問(wèn)或病史采集獲得患者性別、年齡、吸煙、既往史（高血壓、糖尿病）及家族史。

1.2 治療方案

對(duì)于AML患者，誘導(dǎo)方案包括：年齡＜60歲采用IA方案（去甲氧基柔紅霉素+阿糖胞苷）或HA方案（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷）；年齡≥60歲采用CAG方案（G-csf+阿糖胞苷+阿克拉霉素）；獲得CR患者繼續(xù)原方案鞏固治療1療程，而后行大劑量或中劑量阿糖胞苷鞏固治療3～4療程，年齡≥60歲亦行DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）或MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）等方案鞏固治療。診斷為ALL的患者接受了癌癥和白血病組B8811（CALGB8811）[9]或成人ALL研究組2003（GRAALL 2003）化療方案[10]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

每周兩次血常規(guī)、凝血功能、血生化常規(guī)檢查。酌情輸注成份血。

1.4 療效評(píng)價(jià)

所有病例根據(jù)FAB標(biāo)準(zhǔn)確診，兩個(gè)足量聯(lián)合化療療程后評(píng)價(jià)是否緩解；患者診斷之日起30天內(nèi)任何原因引起的顱內(nèi)出血事件定義為早期顱內(nèi)出血。隨訪(fǎng)時(shí)間為2010年1月—2019年7月31日。每3月隨訪(fǎng)一次，復(fù)查頭顱CT?？梢砂l(fā)生ICH患者，隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。

1.5 模型判別能力評(píng)估

分析比較患者診斷時(shí)的疾病特征（性別、年齡、WBC、HGB、PLT、FIB、PT、APTT、ALB、Cr、LDH、骨髓原始細(xì)胞水平）與早期ICH的關(guān)系，用ROC曲線(xiàn)確定最佳臨界點(diǎn)。利用ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）評(píng)估模型判別ICH與NICH兩組數(shù)據(jù)的能力，AUC為0.5～0.7表示模型判別能力低，0.7～0.9表示判別能力中等，0.9～1.0表示判別能力高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)采用（）表示，不符合正態(tài)分布時(shí)采用M（P25,P75）表示。單因素分析P＜0.05的因素納入Logistic模型進(jìn)行多因素分析，并建立新的預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICH與NICH組患者一般臨床特征

ICH組患者90例，其中AML 77例（85.6%），ALL 13例（14.4%），M2和M5的ICH的相對(duì)發(fā)生率最高（61.1%）；NICH組患者139例，其中AML 119例（85.6%），ALL 20例（14.4%）；除M1外，其他亞型的ICH發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與NICH組相比，ICH組患者具有初診時(shí)WBC高、HGB高、PLT低、ALB低、FIB低、PT延長(zhǎng)、APTT延長(zhǎng)的臨床特點(diǎn)（均P＜0.05），而年齡、性別、骨髓原始細(xì)胞水平、肌酐（Cr）水平、乳酸脫氫酶（LDH）水平等指標(biāo)及既往高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、煙酒史、飲酒史兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 模型組中ICH患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素

結(jié)果顯示：WBC≥30.00×109/L、FIB＜2.92 g/L、PT≥12.91 s的患者早期ICH率明顯高于WBC＜30.00×109/L、FIB≥2.92 g/L、PT＜12.91 s患者（P=0.001、0.029、0.000）。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：初診WBC≥30.00×109/L、FIB＜2.92 g/L、PT≥12.91 s為ANPL患者早期ICH獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.045、0.049、0.010），見(jiàn)表2。

表1 ICH組與NICH組一般臨床資料的比較 (n)Table 1 Comparison of general clinical data between ICH group and NICH group (n)

2.3 預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)建立

本研究根據(jù)模型組歸納的相關(guān)因素，通過(guò)OR值進(jìn)行賦值，得出各因素對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分值，初診WBC≥30.00×109/L、FIB＜2.92 g/L、PT≥12.91 s分值分別為2、1、3分，見(jiàn)表3。將此評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用于驗(yàn)證組，計(jì)算驗(yàn)證組中每例患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。根據(jù)近似三分法，最終確定≤1分為低風(fēng)險(xiǎn)，2～4分為中風(fēng)險(xiǎn)，5～6分為高風(fēng)險(xiǎn)。驗(yàn)證組，得分最高者最終ICH的風(fēng)險(xiǎn)最高（52.0%），各組ICH發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)驗(yàn)證

為了進(jìn)一步驗(yàn)證ANPL早期ICH預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)，采用ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)評(píng)分系統(tǒng)的效能，以患者是否發(fā)生ICH為因變量，以模型組和驗(yàn)證組每例患者的風(fēng)險(xiǎn)得分為自變量繪制ROC曲線(xiàn)，得出模型組ROC曲線(xiàn)下面積為0.774（95%CI:0.688～0.859），驗(yàn)證組ROC曲線(xiàn)下面積為0.715（95%CI:0.559～0.872），見(jiàn)圖1。兩組曲線(xiàn)下面積均介于0.7～0.9，說(shuō)明該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)診斷能力較高，能較好地區(qū)分ANPL患者早期ICH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的高低。

圖1 模型組(A)和驗(yàn)證組(B)ROC曲線(xiàn)Figure 1 ROC curves of model group(A) and validation group(B)

3 討論

有文獻(xiàn)報(bào)道，急性白血病在診斷后的30天內(nèi)最容易發(fā)生顱內(nèi)出血[11]，因此如何減少急性白血病患者的早期顱內(nèi)出血是治療中的重點(diǎn)與難點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)大宗關(guān)于ANPL早期顱內(nèi)出血研究臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。本研究探討ANPL患者早期發(fā)生顱內(nèi)出血的臨床特征及危險(xiǎn)因素，了解對(duì)疾病進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)的不良因素，對(duì)于病情的評(píng)估、治療方案的合理擬定、改善患者的預(yù)后及提高生存率具有重要意義。

表2 ICH相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of ICH-related risk factors

表3 預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)Table 3 Warning scoring system

表4 驗(yàn)證組中不同危險(xiǎn)組顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)Table 4 Risk of intracranial hemorrhage in different risk groups in validation group

目前國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)尚無(wú)關(guān)于ANPL早期顱內(nèi)出血預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)的報(bào)道，需建立一個(gè)被廣泛接受且采用的評(píng)分系統(tǒng)。本研究多因素分析顯示初診WBC≥30.00×109/L、FIB＜2.92 g/L、PT≥12.91 s是影響ANPL患者發(fā)生顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)報(bào)道基本一致[2,7,12-13]。以往研究發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原水平與顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著相關(guān)[2]。多項(xiàng)研究表明，凝血酶原時(shí)間的延長(zhǎng)與血液惡性腫瘤患者顱內(nèi)出血有關(guān)[2]。急性白血病患者的凝血功能障礙可能在顱內(nèi)出血的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[14]。另外，白血病細(xì)胞可能表達(dá)纖維蛋白溶解酶和其他蛋白水解酶，涉及白血病患者的出血機(jī)制[7,13-15]?；熛嚓P(guān)的內(nèi)皮損傷和凝血因子的減少也可能在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。白血病往往對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生間接影響，引起血小板減少、凝血因子缺乏、膿毒癥、與治療相關(guān)的并發(fā)癥和血管壁異常[2-3,8,15]，因此可能是造成ANPL患者早期死亡率高，且多以顱內(nèi)出血為表現(xiàn)的原因之一。本研究將初診WBC≥30.00×109/L、FIB＜2.92 g/L、PT≥12.91 s這三個(gè)指標(biāo)根據(jù)其在Cox回歸的權(quán)重大小進(jìn)行賦值，建立了臨床上較為精確的預(yù)測(cè)方程。

本研究根據(jù)Logistic回歸曲線(xiàn)的特點(diǎn)，建立了評(píng)價(jià)手術(shù)難度的相關(guān)函數(shù)，并通過(guò)ROC曲線(xiàn)判斷其準(zhǔn)確性。驗(yàn)證組ROC曲線(xiàn)下面積為0.715（95%CI:0.559～0.872），評(píng)分系統(tǒng)具有一定的準(zhǔn)確性，可以用于評(píng)估ANPL早期ICH風(fēng)險(xiǎn)。該評(píng)分系統(tǒng)符合簡(jiǎn)單方便的原則，預(yù)測(cè)能力較好，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

本研究也有局限性：第一，本研究是回顧性隊(duì)列研究。鑒于血液學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，患者接受了不同的化療方案。第二，本研究表明，高白細(xì)胞、低纖維蛋白原和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)是顱內(nèi)出血獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。然而，沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行尸檢來(lái)進(jìn)一步明確死因。所以未來(lái)需要進(jìn)一步收集更多的患者資料進(jìn)行更詳細(xì)的分層，以便建立更科學(xué)的評(píng)分系統(tǒng)為臨床服務(wù)。