慢性胃炎是一種由多因素引起的胃黏膜屏障破壞伴或不伴胃腺結(jié)構(gòu)受損的炎性病變，基于胃黏膜病理變化和病變分布范圍等可分為慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎Closed型和慢性萎縮性胃炎Open型[1，2]。慢性萎縮性胃炎是胃癌最常見的癌前病變，據(jù)世界衛(wèi)生組織和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)官方數(shù)據(jù)庫(kù)中收集到的癌癥流行病學(xué)資料顯示，胃癌已成為普通人群中第三大癌癥致死疾病[3]，每年有超過95 萬(wàn)的新增病例，不同國(guó)家和地區(qū)胃癌的發(fā)病率存在明顯差異[4]。我國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)，胃癌在我國(guó)腫瘤相關(guān)發(fā)病率中排名第二，死亡率排名第三[5]。由于胃癌早期無(wú)特異性癥狀，不易與其他胃部疾病相鑒別，因此胃癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已進(jìn)展為中晚期，所以對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行大規(guī)模篩查，早期發(fā)現(xiàn)癌前病變、早期干預(yù)顯得至關(guān)重要。當(dāng)前慢性萎縮性胃炎的確診主要是通過胃鏡觀察及病理診斷，但因該檢查方法費(fèi)用較高，且胃鏡檢查痛苦較大，導(dǎo)致一些患者拒絕此項(xiàng)檢查，故該方法難以用于大規(guī)模篩查。

血清中胃蛋白酶原（pepsinogen, PG）水平可較準(zhǔn)確地反映不同部位胃黏膜的損傷程度。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染是胃黏膜病變重要的始動(dòng)因素，是慢性胃炎最主要的病因[1]，積極進(jìn)行Hp 檢測(cè)已成為胃癌防治的重要措施之一。患者血清PG 水平及Hp感染狀態(tài)與胃炎及早期胃癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，此兩種檢測(cè)方法簡(jiǎn)便快捷、經(jīng)濟(jì)安全，可對(duì)胃癌高危人群進(jìn)行批量篩查，從而評(píng)估胃癌高危人群胃黏膜損傷的程度。本研究旨在分析慢性胃炎患者血清中PGⅠ、PG Ⅱ和PGR 的水平與慢性胃炎黏膜病變程度的相關(guān)性，探討血清PG 水平聯(lián)合Hp 檢測(cè)對(duì)慢性胃炎患者胃黏膜損傷程度的評(píng)估價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料選取2019年7～12月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科就診的慢性胃炎患者共150例，其中慢性非萎縮性胃炎患者90例、慢性萎縮性胃炎（C型、O型）患者60例；男58例，女92例；年齡18～86歲，平均（51.31±14.19）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均由胃鏡及病理組織學(xué)活檢確診；②均符合《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見（2017年，上海）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③近3個(gè)月均無(wú)特殊用藥史（抑酸藥物、抗生素、鉍劑藥物）；④均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心、肝、肺、腎重大疾病或功能嚴(yán)重異常者；②有胃癌、胃部手術(shù)史者；③有上消化道大出血者；④有凝血功能障礙或近1 周內(nèi)服用抗凝或抗血小板藥物者；⑤有精神疾病不能配合者。

1.2 檢測(cè)方法PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平檢測(cè)：采集患者空腹靜脈血5ml，檢測(cè)轉(zhuǎn)速為4 000r/5min，離心半徑5cm，離心5min，分離血清。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀 MAGLUMI4000 Plus 檢測(cè)儀，通過化學(xué)發(fā)光分析法來(lái)檢測(cè)PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平，血清PGⅠ、PG Ⅱ試劑盒來(lái)自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司，操作均按照試劑盒說明嚴(yán)格進(jìn)行。PG 正常值：PGⅠ70～240ng/ml、PG Ⅱ0～13ng/ml、PGR＞3.0。根據(jù)相關(guān)指南，將PGⅠ≤70ng/ml、且PGR≤7.0 作為我國(guó)胃癌高危人群篩查的標(biāo)準(zhǔn)[6]。Hp 檢測(cè)：檢測(cè)儀器及配套試劑由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供，受試者空腹安靜狀態(tài)下呼氣至第1個(gè)集氣袋內(nèi)，隨后服用13C 尿素膠囊，服藥30min 后呼氣至第2個(gè)集氣袋內(nèi)，采用遠(yuǎn)紅外光譜分析儀進(jìn)行檢測(cè)。13C-UBT診斷Hp感染的標(biāo)準(zhǔn)以DOB（Delta Over Baseline）值表示，即第2個(gè)集氣袋所測(cè)13CCO2的δ值減去第1 袋所測(cè)δ值，DOB≥4.0為陽(yáng)性。病理檢測(cè)：采用日本奧林巴斯高清電子胃鏡GIF-HQ290，受試者接受胃鏡檢查前8h 禁食、4h 禁水，檢查前10min 服用鹽酸達(dá)克羅寧膠漿，患者取左側(cè)臥位，雙腿向前屈曲，行胃鏡檢查，采集食管至十二指腸的圖像，分別于胃竇、胃角和胃體處取活檢，若有可疑部位再另取活檢，根據(jù)病理檢查結(jié)果，本次試驗(yàn)采用日本木村-竹本分型，將慢性萎縮性胃炎分為Closed型和Open型。。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smimov 檢驗(yàn)分析其是否服從正態(tài)分布，偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)的調(diào)整采用Bonferroni 法，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果通過對(duì)臨床患者進(jìn)行電子胃鏡及病理檢查后，篩選出慢性非萎縮性胃炎患者90例，慢性萎縮性胃炎C型患者45例，慢性萎縮性胃炎O型患者15例。

2.2 血清中PGⅠ、PGⅡ和PGR水平對(duì)比慢性非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平與慢性萎縮性胃炎C型患者相比無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；慢性非萎縮性胃炎患者的PG Ⅰ、PGR水平明顯高于慢性萎縮性胃炎O型患者，PG Ⅱ水平明顯低于慢性萎縮性胃炎O型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；慢性萎縮性胃炎C型患者的PG Ⅰ、PGR水平明顯高于慢性萎縮性胃炎O型患者，PG Ⅱ水平明顯低于慢性萎縮性胃炎O型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 血清中PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較

2.3 不同類型胃炎患者中Hp陽(yáng)性率對(duì)比慢性非萎縮性胃炎患者中，Hp感染者21例，Hp非感染者69例；慢性萎縮性胃炎患者中，Hp感染者31例，Hp非感染者29例。萎縮性胃炎患者Hp陽(yáng)性率（51.66%）顯著高于非萎縮性胃炎患者（23.33%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 同種類型慢性胃炎患者中Hp感染者與Hp非感染者血清中PGⅠ、PGⅡ和PGR水平對(duì)比在慢性非萎縮性胃炎及慢性萎縮性胃炎患者中，Hp感染者與Hp非感染者之間血清PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 慢性萎縮性胃炎中Hp感染者與非感染者血清PG Ⅰ、PG Ⅱ和PGR水平比較

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，導(dǎo)致胃黏膜癌變的兩大可控事件是Hp感染和胃黏膜萎縮。Hp感染是胃黏膜癌變重要的始動(dòng)因素，同時(shí)Hp感染目前也公認(rèn)是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；慢性萎縮性胃炎是早期胃癌重要的“過渡性事件”，部分胃黏膜萎縮可以逆轉(zhuǎn)，而一旦發(fā)生腸化生，就很難逆轉(zhuǎn)。因此，在積極治療Hp感染所致的慢性活動(dòng)性胃炎的前提下，及早篩查出慢性萎縮性胃炎并采取有效的治療措施，就可能阻止胃黏膜癌變。

PG是胃蛋白酶的無(wú)活性前體，主要由胃黏膜腺體細(xì)胞合成分泌，根據(jù)其生化特性、免疫原性及細(xì)胞來(lái)源不同PG可分為PG Ⅰ和PG Ⅱ兩個(gè)亞群，其中PG Ⅰ主要由胃底腺主細(xì)胞分泌，而 PG Ⅱ可來(lái)源于幾乎所有的胃腺細(xì)胞，除由胃底腺主細(xì)胞分泌外，賁門腺、幽門腺以及十二指腸布魯納腺細(xì)胞也能產(chǎn)生[7]。人體所有的PG 幾乎都來(lái)源于胃，正常情況下，大部分合成后的PG 進(jìn)入胃腔，約1%的PG 透過胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入血液循環(huán)的PG 在血液中非常穩(wěn)定。因此，當(dāng)胃黏膜發(fā)生病理變化時(shí)，血清中PG 的含量也隨之改變，故血清中PG Ⅰ和PG Ⅱ的水平可間接反映不同部位的胃黏膜分泌功能，檢測(cè)血清中PG 濃度可作為監(jiān)測(cè)胃黏膜狀態(tài)的手段。本研究結(jié)果顯示，慢性萎縮性胃炎C型患者的PG 水平與慢性非萎縮性胃炎患者相比無(wú)明顯變化，考慮與萎縮性胃炎分型相關(guān)，C型患者胃黏膜萎縮范圍不超過賁門，較少或未侵及胃底腺，PG Ⅰ水平受變化影響較?。晃阁w萎縮時(shí)可存在腸上皮化生或者被幽門腺體所代替，PG Ⅱ水平維持穩(wěn)定或者輕度增加，因此慢性萎縮性胃炎C型與慢性非萎縮性胃炎組患者相比PG Ⅰ、PGR水平略有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。慢性萎縮性胃炎O型患者PG Ⅰ水平明顯低于C型患者和非萎縮性胃炎患者，考慮當(dāng)腺體萎縮超過賁門時(shí)，萎縮范圍廣，腺體和主細(xì)胞數(shù)量明顯減少，PG Ⅰ分泌下降，由于腺體化生或者Hp 長(zhǎng)期刺激致使分泌PG Ⅱ細(xì)胞數(shù)目增多，PG Ⅱ的分泌就增加，所以PGR 明顯下降。慢性萎縮性胃炎病程越長(zhǎng)，病變侵及范圍越大、發(fā)展越快，PG Ⅰ的分泌就越低，而PG Ⅱ分泌增加，故此PGR 明顯下降[8]。這與孫運(yùn)濤等[9]的研究結(jié)果大致相符。本研究結(jié)果示PG水平和PGR 的變化可以在一定程度上判斷患者是否處于慢性萎縮性胃炎高危階段，即胃底腺黏膜是否存在大范圍萎縮、伴或不伴腸上皮化生，可以起到胃底腺黏膜“血清學(xué)活檢”的作用[10]，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步行胃鏡及病理組織活檢就可以確診，這樣就能及時(shí)采取有針對(duì)性的治療措施，進(jìn)而阻止早期胃癌的發(fā)生發(fā)展。

Hp為革蘭陰性微需氧菌，主要附著于胃竇部，定居于胃竇黏液層與黏膜上皮細(xì)胞表面，憑借其產(chǎn)生的空泡毒素及細(xì)胞毒素導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，并可引起自身免疫反應(yīng)，總之可通過多種機(jī)制使炎癥反應(yīng)遷延或加重[11]。目前關(guān)于Hp感染與PG 水平的變化，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果各異，本研究結(jié)果表明，在慢性非萎縮性胃炎及萎縮性胃炎患者中，PG 水平與Hp感染與否差異不明顯，與李紅濤等[12]研究結(jié)果一致，但與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果不符[13]，考慮可能與檢測(cè)方法不同、Hp 的菌株?duì)顟B(tài)、感染階段等因素有關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，本研究結(jié)果顯示，萎縮性胃炎患者Hp陽(yáng)性率（51.66%）顯著高于非萎縮性胃炎患者（23.33%），表明胃癌前病變中Hp感染更為常見，且與胃黏膜萎縮嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。有報(bào)道Hp感染者幾乎都存在慢性活動(dòng)性胃炎[15]，且Hp可促進(jìn)慢性萎縮性胃炎發(fā)展為胃癌[16]，因此，Hp感染后無(wú)論有無(wú)癥狀及并發(fā)癥，均應(yīng)給予根除治療，除非存在抗衡因素。鑒于此積極進(jìn)行Hp 檢測(cè)就成為早期胃癌防治的重要舉措之一，快速尿素酶試驗(yàn)屬于有創(chuàng)性檢查，且該結(jié)果受檢測(cè)人自身因素影響較大，假陽(yáng)性率較高，準(zhǔn)確性較差；血清Hp 抗體檢測(cè)無(wú)法分清是現(xiàn)癥感染還是既往感染。本研究采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp，該方法不依賴內(nèi)鏡，方便、快捷、準(zhǔn)確率高。

綜上所述，血清PG 和Hp 聯(lián)合檢測(cè)可用于大規(guī)模篩查人群中慢性萎縮性胃炎患者，Wang 等[17]也同樣認(rèn)為，對(duì)于早期胃癌患者若使用血清PG Ⅰ聯(lián)合Hp 診斷可有效提高診斷效能。但該檢查并不能代替胃鏡，當(dāng)PG Ⅰ、PGR水平明顯降低，PG Ⅱ水平明顯升高時(shí)，應(yīng)提高早期胃癌的警惕性，及時(shí)進(jìn)行胃鏡檢查，以明確是否存在早期癌變的可能性，多項(xiàng)研究[18，19]均表明此觀點(diǎn)。此外，有研究認(rèn)為，感染Hp 且PG 水平低于胃癌高危人群篩查標(biāo)準(zhǔn)的患者，其胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人[7]。若根除Hp 后PG 水平可恢復(fù)正常，則其胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著下降[20]。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)此研究領(lǐng)域少有報(bào)道，故需行多中心、大樣本數(shù)據(jù)以進(jìn)一步追蹤研究。