王園園 楊朝 耑冰 趙霞

風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)是一種臨床并不少見但卻因缺乏對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)容易被忽視或誤診的風(fēng)濕性疾病。近年來(lái)，結(jié)締組織病并發(fā)肺栓塞的病例報(bào)道逐漸顯現(xiàn)，本文報(bào)道1例少見的風(fēng)濕性多肌痛合并肺栓塞及腦梗死患者的臨床資料并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對(duì)該病及其合并癥的認(rèn)識(shí)。

臨床資料

患者女，59歲，2018年5月30日患者因“軀干四肢皮疹伴疼痛1月”就診于寧夏人民醫(yī)院皮膚科，當(dāng)時(shí)無(wú)發(fā)熱、畏寒。血沉44 mm/h，結(jié)核抗體、風(fēng)濕全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、腫瘤標(biāo)記物、病毒三項(xiàng)、甲狀腺功能全套均未見明顯異常；肺CT未見明顯異常；皮膚結(jié)節(jié)活檢：結(jié)節(jié)紅斑，診斷“結(jié)節(jié)性紅斑”，給予抗過敏等對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。2018年7月31日患者因“畏寒、發(fā)熱12天”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血沉53 mm/h，血常規(guī)、肺CT未見明顯異常，當(dāng)時(shí)伴有腰背部疼痛，給予抗感染等對(duì)癥治療后體溫持續(xù)波動(dòng)在38.0℃～39.7℃，再次就診于我院，收入我院感染科，血清免疫固定電泳、血和尿免疫球蛋白Lambda 輕鏈 、Kappa 輕鏈、貧血三項(xiàng)、末梢血涂片未見明顯異常；布氏桿菌凝集試驗(yàn)(6項(xiàng))陰性；全身淋巴結(jié)彩超提示左側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大；雙下肢靜脈彩超未見血栓形成，復(fù)查胸部CT未見異常，腹部、心臟彩超未見異常。給予左氧氟沙星抗感染治療5天，患者仍有發(fā)熱，體溫持續(xù)波動(dòng)于36.4～38℃，午后為主，仍有肩背部疼痛，后患者就診于西京醫(yī)院檢測(cè)肌電圖、肌活檢后明確診斷“風(fēng)濕性多肌痛”，給予口服甲潑尼龍片10 mg/日，甲氨蝶呤片20 mg/周，治療。為進(jìn)一步排除惡性腫瘤，行PET-CT檢查未見明顯異常。患者規(guī)律口服激素及免疫抑制劑治療，自覺肩背部疼痛較前明顯緩解，未再出現(xiàn)發(fā)熱。此次入院前2周患者自行調(diào)整藥物為口服甲潑尼龍片 8 mg/日+甲氨蝶呤5 mg/片 20 mg/周治療。于2018年10月29日患者因“突發(fā)頭暈伴惡心嘔吐10 h”, 發(fā)病時(shí)伴胸悶、氣短，無(wú)意識(shí)喪失、大小便失禁，無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咯血，于我院急診科,查顱腦CT未見明顯異常，給予改善循環(huán)、止吐對(duì)癥治療后上述癥狀無(wú)明顯緩解，遂收住神經(jīng)內(nèi)科。既往史：高血壓、冠心病5年，糖尿病2月，規(guī)律服藥。已絕經(jīng)，否認(rèn)吸煙飲酒史，否認(rèn)肝炎結(jié)核史，否認(rèn)腫瘤家族史及遺傳性疾病史，否認(rèn)牛、羊接觸史。

入院查體：T 37.1℃，P 83次/分，R 20次/分，BP 130/90 mmHg。心肺腹查體未見異常。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。心電圖：竇性心動(dòng)過速(心率102次/分)。入院給予脫水降顱壓、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等對(duì)癥治療。

2018年11月1日患者訴胸悶、氣短明顯，吸氧 5L/min指脈氧波動(dòng)在89%左右，血壓120/80 mmHg 心率95次/分 呼吸 20次/分，血?dú)夥治觯篜H 7.49,PO260 mmHg,PCO232 mmHg，Lac 1.9 mmol/L，SO293%；超敏D-二聚體5.43ug/mL，血沉35 mm/h，下肢靜脈血管彩超：右下肢肌間靜脈血栓形成；心臟彩超:EF 65.7% PASP 59 mmHg 左心室舒張功能減退肺動(dòng)脈輕度擴(kuò)張并中度肺動(dòng)脈高壓。11月2日急查肺CT及CTPA提示雙肺肺動(dòng)脈栓塞，雙肺間質(zhì)性改變,肺動(dòng)脈增粗。查顱腦MRI示：右側(cè)小腦半球及蚓部腦梗死急性-亞急性期。完善頸部血管彩超、頭顱動(dòng)脈成像(MRA)均未見明顯異常。給予吸氧、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降顱壓等綜合治療。給予低分子肝素鈉(6400I.U.mTn 0.6mL/支 qd 皮下注射,加用華法林2.5 mg 1 mg/次 qd治療4天，為避免誘發(fā)腦出血于11月6日停止低分子肝素抗凝，單用進(jìn)口華法林(3 mg/次 qd)抗凝治療。每3天監(jiān)測(cè)1次凝血功能，使INR在2～2.5之間。1天后患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)40℃，給與地塞米松肌肉注射、布洛芬混懸液口服后仍有間斷發(fā)熱，再次完善抗核抗體、自身免疫抗體全套、抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體兩項(xiàng)、抗心磷脂抗體、Coombs試驗(yàn)均為陰性，24h尿蛋白定量、便、尿常規(guī)未見異常。此時(shí)血沉：33 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白：41.4 mg/L。血培養(yǎng)提示格蘭陰性桿菌感染，給予頭孢他啶2 g Q12H抗感染治療后1周后體溫恢復(fù)正常，故未再調(diào)整抗生素。11月12日復(fù)查顱腦CT示：符合右側(cè)小腦半球及蚓部腦梗死CT表現(xiàn)，其范圍較前略縮小，局部密度減低。11月15日復(fù)查雙下肢靜脈彩超提示：雙下肢肌間靜脈血栓，左下肢深靜脈血栓形成?；颊叱掷m(xù)發(fā)熱，此次無(wú)明顯肩背部疼痛，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，因腦梗死合并肺栓塞，故停用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療半月余。于11月29日癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律口服華法林(3 mg) 3.75 mg/單日和4.5 mg/雙日，囑患者服藥期間定期監(jiān)測(cè)凝血功能全套、生化，并繼續(xù)口服糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。于12月17日在我院隨診查雙下肢靜脈彩超較前無(wú)明顯變化，復(fù)查顱腦CT提示小腦梗死(恢復(fù)期)(見圖①)。復(fù)查CTPA結(jié)果示：對(duì)照2018年11月2日 CTPA肺動(dòng)脈栓子已吸收，雙肺動(dòng)脈通暢(見圖②、③)?；颊咭话銧顩r可，無(wú)發(fā)熱、頸肩背部疼痛。

討 論

風(fēng)濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)是以頸、肩胛帶和骨盆帶肌肉疼痛、晨僵伴有發(fā)熱、紅細(xì)胞沉降率(ESR)升高等全身反應(yīng)的一種綜合征，好發(fā)于50歲以上的老年人，女性較男性多見，隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)病漸增多[1]。國(guó)外報(bào)道PMR發(fā)病率為(20.4～53．7)/10萬(wàn)，我國(guó)目前尚無(wú)流行病學(xué)調(diào)查資料，此病雖然在臨床并不少見，但卻因?yàn)槿狈?duì)該疾病的認(rèn)識(shí)及特異性實(shí)驗(yàn)性診斷指標(biāo)和癥狀很容易被忽視或誤診。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)診斷指南指出:①發(fā)病年齡≥50歲；②頸、肩胛帶及骨盆帶三處易患部位至少有兩處出現(xiàn)肌肉疼痛和晨僵；③全身性反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)；④受累肌肉無(wú)紅、腫、熱, 亦無(wú)肌力減退或肌萎縮；⑤除外其他疾病；⑥小劑量激素治療反應(yīng)好。在除外其它疾病的情況下, 滿足①～③或①②⑥即可診斷PMR。該患者在排除巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肌炎、腫瘤、感染等其他疾病后診斷為風(fēng)濕性多肌痛，且患者給予小劑量激素治療后癥狀明顯緩解。而肺栓塞、腦梗死均發(fā)病急驟且具有高致殘率和致死率。在邵利江等人對(duì)結(jié)締組織病合并肺栓塞的13例患者臨床分析中發(fā)現(xiàn)，肺栓塞發(fā)病時(shí)已診斷結(jié)締組織病有7例,6例為肺栓塞住院時(shí)診斷[2]。在顧晴等人研究中同樣發(fā)現(xiàn)18例患者入院時(shí)僅診斷為肺動(dòng)脈血栓，入院后在尋找血栓形成原因過程中，最終確診為結(jié)締組織病，院前漏診率達(dá)81.8%[3]。劉潔等人在混合性結(jié)締組織病并發(fā)腦梗死報(bào)告中發(fā)現(xiàn)6例患者均以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)，初入院時(shí)均無(wú)MCTD癥狀，系統(tǒng)檢查均排除動(dòng)脈硬化、高血壓病、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病等腦血管病危險(xiǎn)因素，完善相關(guān)自身免疫抗體后明確診斷為MTCD[4]。但風(fēng)濕性多肌痛同時(shí)并發(fā)肺栓塞及腦梗死國(guó)內(nèi)外鮮有人報(bào)道。由于結(jié)締組織病往往多系統(tǒng)受累，風(fēng)濕性多肌痛又屬于其中的一種自身免疫性疾病，其病因與遺傳、感染、免疫相關(guān)，發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。對(duì)于合并多種不同臨床表現(xiàn)的患者時(shí),尤其是疑似風(fēng)濕性多肌痛患者，臨床醫(yī)生更需從橫向思維和縱向思維出發(fā),從而做出合理的診治計(jì)劃和實(shí)施方案。

圖① 治療前于治療后顱腦CT對(duì)比 圖② 雙肺動(dòng)脈栓塞(左肺)及其治療后肺CTPA 圖③ 雙肺動(dòng)脈栓塞(右肺)及其治療查肺CTPA

近年來(lái)，結(jié)締組織病已被列為引起肺栓塞的危險(xiǎn)因素之一[5]。在哥倫比亞及加拿大的一項(xiàng)研究中，Avia-Zubieta等人發(fā)現(xiàn)SLE患者患PE(肺栓塞)、DVT(深靜脈血栓)和VTE(靜脈血栓栓塞癥)的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍，并發(fā)現(xiàn)SLE診斷后第一年增加的風(fēng)險(xiǎn)最高(PE、DVT和VTE分別為14、11和13倍)[6]。有研究表明，包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，也是肺栓塞和深靜脈血栓形成等靜脈血栓栓塞事件的危險(xiǎn)因素[7]。其中結(jié)締組織病(CTD)患者出現(xiàn)肺栓塞，考慮原因可能與以下相關(guān)：(1)在CTD患者中,免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂,免疫球蛋白增多,發(fā)熱等因素可引起血流瘀滯[8]。(2)也有間接證據(jù)表明，由于天然免疫系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)具有共同的進(jìn)化起源，存在炎癥細(xì)胞因子和凝血因子之間廣泛相互作用，炎癥介質(zhì)可促進(jìn)血栓形成，增加血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[9]，其中免疫相關(guān)的炎癥因子如IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子等，在肺血栓形成的過程中起到始動(dòng)作用[10]。 因此我們推測(cè)，風(fēng)濕性多肌痛引發(fā)的自身免疫性炎癥釋放的炎癥因子，可能也參與肺血栓形成的過程。當(dāng)然也不排除此患者使用激素過程中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用刺激血小板生成,使某些凝血因子濃度升高,加重患者血液高凝狀態(tài),促進(jìn)血栓形成。

自身免疫性疾病并發(fā)肺栓塞起病亦是隱匿,更易被忽視。此患者因風(fēng)濕性多肌痛同時(shí)并發(fā)肺栓塞和腦梗死，其危險(xiǎn)因素不能在短時(shí)間內(nèi)消除，且原發(fā)病有繼續(xù)形成下肢深靜脈血栓、肺栓塞的危險(xiǎn)。結(jié)合急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)，新版指南推薦在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的PTE患者中，同時(shí)伴有右心室功能不全和心臟生物學(xué)標(biāo)志物的升高，為中高危；若僅存在兩者之一，則為中低危，該患者考慮其危險(xiǎn)分層為中低危，而其腦梗死發(fā)病時(shí)間超過溶栓窗且又為肺栓塞溶栓的禁忌癥，為防止病情加重綜合考慮后抗凝治療為最佳選擇。經(jīng)過一段時(shí)間治療后患者癥狀明顯緩解，且雙肺動(dòng)脈栓塞再通。

由此看來(lái)，結(jié)締組織病并發(fā)肺栓塞或腦梗死時(shí)往往易誤診，其原因可能為大多數(shù)患者缺乏典型的結(jié)締組織病以及肺栓塞臨床癥狀，臨床醫(yī)師對(duì)患者臨床表現(xiàn)詢問不夠詳細(xì)，以及缺乏診斷意識(shí)或者忽略自身抗體檢測(cè)從而漏診。臨床上類似于此病例動(dòng)靜脈系統(tǒng)同時(shí)發(fā)生栓塞的較少見，這更提醒我們需要對(duì)結(jié)締組織病尤其是風(fēng)濕性多肌痛，此種常見但不易診斷并合并肺栓塞的高危患者，應(yīng)加強(qiáng)D二聚體、心臟及血小板功能、凝血功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)意識(shí)。針對(duì)復(fù)雜的風(fēng)濕免疫病更應(yīng)抽絲剝繭，早期診斷，加強(qiáng)對(duì)該類患者的早期管理和合理進(jìn)行抗凝治療，改善患者預(yù)后。因此，后續(xù)開展由此而引出的對(duì)結(jié)締組織病合并肺栓塞或腦梗死的致病機(jī)制及其臨床特點(diǎn)的進(jìn)一步研究將對(duì)提高此類疾病的診治水平起著重要作用。