張娟 章潤(rùn)葉 楊淑潔

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是一組由多種外源性和內(nèi)源性因素導(dǎo)致的肺動(dòng)脈栓塞、肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征[1]。PE是排名第3的心血管疾病，其發(fā)病率僅次于冠狀動(dòng)脈類疾病和高血壓。研究顯示，每1000名轉(zhuǎn)院患者中即有1名患有PE，而未經(jīng)治療的PE患者死亡率高達(dá)25～30%[2]。近年來隨診對(duì)于PE發(fā)病機(jī)制和病理生理方面的了解更加深入，PE的診斷和治療都有了長(zhǎng)足進(jìn)步。但目前在臨床實(shí)踐中，對(duì)于疑診PE的患者進(jìn)一步確診和準(zhǔn)確進(jìn)行危險(xiǎn)分層、制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨溉允且粋€(gè)較大的挑戰(zhàn)[3]。盡管已有大量的研究顯示了各種預(yù)測(cè)評(píng)分在PE診斷中的重要性和臨床價(jià)值[3-4]，仍需要進(jìn)一步探索新的生物標(biāo)志物用于PE診斷和治療、評(píng)估PE患者風(fēng)險(xiǎn)[5]。

過度炎癥反應(yīng)在靜脈血栓栓塞的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[6]，目前已有多項(xiàng)研究顯示除不同的炎癥介質(zhì)與PE的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。穿透素-3(Pentraxin-3，PTX-3)是一種無(wú)具體結(jié)構(gòu)蛋白，由381個(gè)氨基酸構(gòu)成[9]。目前PTX-3在冠心病、高血壓等多種心血管疾病和肺炎、膿毒癥等炎癥反應(yīng)性疾病中的作用已經(jīng)受到廣泛的研究[10-12]，但目前對(duì)于PTX-3與PE的相關(guān)性以及與PE患者預(yù)后的相關(guān)性上缺乏深入研究。本研究旨在探索PE患者外周血PTX-3水平對(duì)PE診斷和預(yù)后判斷的價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性納入了2017年1月至2019年6月之間就診于我院的88例肺栓塞患者，其中男性58名、女性30名，血漿平均PTX-3濃度1.543±0.713 ng/mL。根據(jù)既往發(fā)表的研究[13]，我們采用3.0 ng/mL作為PTX的臨界值，其中PTX-3≥3.0 ng/mL的患者為31例，PTX-3<3.0 ng/mL的患者為57例，兩組患者一般資例(見表1)。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組2018年發(fā)布的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，其中需符合確診相關(guān)影像學(xué)檢查中的至少一項(xiàng)，即CT肺動(dòng)脈造影(CT pulmonary arteriography，CTPA)、核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影(magnetic resonance pulmonary arteriography，MRPA)、肺動(dòng)脈造影等；(2)具有較好的依從性和完成隨訪；(3)可獲取完整的臨床信息。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)合并惡性腫瘤(放化療治療中)、嚴(yán)重感染、肝腎功能損害等合并癥；(2)既往曾有明確PE病史。

三、樣本獲取及檢測(cè)

所有患者入院時(shí)均完成靜脈采血，抽取患者5mL外周血并離心后獲取上層血漿，分離血漿后置于-80℃冰箱冷凍保存。本研究解凍相關(guān)血漿標(biāo)本后采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)PTX-3濃度，采用ELISA試劑盒說明書操作流程完成檢測(cè)(日本Perseus Proteomics公司產(chǎn)品)。

表1 兩組患者一般資料

肺栓塞 Wells 評(píng)分量表標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤(1分)；②臥床不起或 4 周內(nèi)有過大手術(shù)(1.5分)；③咯血(1分)；④既往有深靜脈血栓病史(1.5分)；⑤心率>100 次/min (1.5分)；⑥除肺栓塞外其他診斷可能性小(3分)；⑦臨床有深靜脈血栓癥狀(3分)。根據(jù)臨床研究，Wells 評(píng)分<2分為低度危險(xiǎn)；2～6分為中度危險(xiǎn)；>6分為高度危險(xiǎn)

四、治療及隨訪

所有患者均經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后出院，出院后口服華法林治療，并滴定劑量使得凝血酶原時(shí)間((Perseus Proteomics，PT)延長(zhǎng)至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)的2～3倍?；颊呔邮苊看蚊鎸?duì)面的隨訪，記錄其華法林的使用情況、藥物不良反應(yīng)和臨床療效(是否存在臨床癥狀惡化、血漿D二聚體顯著升高和CTPA顯示的栓塞范圍擴(kuò)大等病情進(jìn)展表現(xiàn))，若電話獲知患者出現(xiàn)死亡則通過其親屬獲知相關(guān)隨訪信息。本研究隨訪時(shí)間為出院后12個(gè)月。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、Wells評(píng)分和危險(xiǎn)度分層與PTX-3相關(guān)性

對(duì)所有患者進(jìn)行Wells評(píng)分并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分為低度危險(xiǎn)組、中度危險(xiǎn)組和高度危險(xiǎn)組，其中低度危險(xiǎn)組患者28名、中度危險(xiǎn)組患者50名、高度危險(xiǎn)組患者10名。高度危險(xiǎn)組、中度危險(xiǎn)組和低度危險(xiǎn)組患者PTX分別為(5.76±0.48) ng/mL、(1.00±0.12) ng/mL和(0.59±0.11) ng/mL，三組間存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=5.320,P=0.001)。高度危險(xiǎn)組患者PTX濃度顯著高于中度危險(xiǎn)組(P=0.002)和低度危險(xiǎn)組(P<0.001)，同時(shí)中度危險(xiǎn)組患者PTX-3濃度也顯著高于低度危險(xiǎn)組患者(P=0.035)。

二、隨訪結(jié)果分析

88名患者，有2名患者因?yàn)樽兏?hào)碼無(wú)法聯(lián)系到，平均隨訪時(shí)間為9.2±1.1個(gè)月，隨訪期間共有10名患者出現(xiàn)肺栓塞復(fù)發(fā)，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者9名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者1名，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.834，P<0.001)(圖1A)。共有6名患者出現(xiàn)死亡，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者4名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者2名，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.789，P=0.005)(圖1B)

圖1 PTX-3與PTE復(fù)發(fā)和生存相關(guān)K-M曲線

討 論

急性肺栓塞患者臨床表現(xiàn)多種多樣，且嚴(yán)重程度具有較大差別，輕者可無(wú)明顯癥狀，重者可出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定甚至是猝死，不同嚴(yán)重程度的肺栓塞患者的治療和預(yù)后也顯著不同[15-16]，因此探索肺栓塞相關(guān)生物標(biāo)志物是指導(dǎo)臨床診治的重要內(nèi)容，近年來已有多個(gè)指標(biāo)已被逐漸用于臨床實(shí)踐，如腦利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、肌鈣蛋白T和D二聚體等[17]。本文探索了一個(gè)新型肺栓塞生物標(biāo)志物PTX-3，結(jié)果顯示，急性肺栓塞患者血漿PTX-3水平與Wells評(píng)分相關(guān)，且血漿PTX-3水平與患者預(yù)后顯著相關(guān)，是急性肺栓塞患者的診斷和預(yù)后的標(biāo)志物之一。

肺栓塞缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床實(shí)踐中易與其他多種心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病相混淆，如急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病急性加重、肺部感染、腫瘤、胸腔積液等。由于早期診斷較困難，肺栓塞的誤診和漏診率偏高，可導(dǎo)致患者生活能力下降和死亡等[18]，因此對(duì)于PE早期診斷并篩選高位人群十分關(guān)鍵。目前Wells評(píng)分/簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分和修訂版Geneva評(píng)分是臨床較為常用的肺栓塞可能性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)之一，但也存在部分評(píng)分項(xiàng)目有一定主觀性等缺點(diǎn)[19]。Klok等人開展的一項(xiàng)納入了300名疑診肺栓塞患者的研究顯示，Wells評(píng)分和修訂版Geneva評(píng)分在區(qū)分低度可能、中度可能和高度可能方面無(wú)顯著差異[20]。而Penaloza等人開展的另一項(xiàng)類似樣本量、旨在比較Wells評(píng)分和修訂版Geneva評(píng)分的研究顯示，Wells評(píng)分在預(yù)測(cè)肺栓塞方面略優(yōu)于修訂版Geneva評(píng)分(AUC：0.85 vs 0.76)[21]。因此本研究采用Wells評(píng)分用于患者危險(xiǎn)分層，結(jié)果顯示血漿PTX-3水平在不同危險(xiǎn)度分組之間有顯著差異，這提示血漿PTX-3水平可以作為肺栓塞診斷標(biāo)志物之一。

PTX-3不僅是首個(gè)鑒定出的穿孔素家族蛋白之一，也是炎癥反應(yīng)中的急性期反應(yīng)蛋白之一，可以與多種可溶性受體和配體結(jié)合，參與多種生物學(xué)效應(yīng)，免疫防御反應(yīng)、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等，是肺部重要的免疫調(diào)節(jié)因子[22-23]。PTX-3與C反應(yīng)蛋白等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物均為正五聚蛋白家族成員之一，PTX-3主要是由腫瘤壞死因子和白介素-1等促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，與C反應(yīng)蛋白相比，PTX-3與血管炎癥反應(yīng)的關(guān)系更為密切[24]。近年多項(xiàng)研究顯示，PTX-3與多種血管疾病相關(guān)，在血管生成中起到一定的作用[25-26]，PTX-3與肺動(dòng)脈高壓和肺移植后局部免疫排斥反應(yīng)顯著相關(guān)[27]。但關(guān)于PTX-3與肺栓塞的研究尚較為缺乏，本研究顯示，肺栓塞患者血漿PTX-3水平與患者肺栓塞復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，是肺栓塞患者重要的預(yù)后標(biāo)志物之一。

綜上所述，本研究顯示PTX-3與肺栓塞危險(xiǎn)分層、肺栓塞復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是肺栓塞診斷和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物之一。