張娟 章潤葉 楊淑潔

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是一組由多種外源性和內源性因素導致的肺動脈栓塞、肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征[1]。PE是排名第3的心血管疾病，其發(fā)病率僅次于冠狀動脈類疾病和高血壓。研究顯示，每1000名轉院患者中即有1名患有PE，而未經(jīng)治療的PE患者死亡率高達25～30%[2]。近年來隨診對于PE發(fā)病機制和病理生理方面的了解更加深入，PE的診斷和治療都有了長足進步。但目前在臨床實踐中，對于疑診PE的患者進一步確診和準確進行危險分層、制定恰當?shù)闹委煼桨溉允且粋€較大的挑戰(zhàn)[3]。盡管已有大量的研究顯示了各種預測評分在PE診斷中的重要性和臨床價值[3-4]，仍需要進一步探索新的生物標志物用于PE診斷和治療、評估PE患者風險[5]。

過度炎癥反應在靜脈血栓栓塞的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[6]，目前已有多項研究顯示除不同的炎癥介質與PE的發(fā)生密切相關[7-8]。穿透素-3(Pentraxin-3，PTX-3)是一種無具體結構蛋白，由381個氨基酸構成[9]。目前PTX-3在冠心病、高血壓等多種心血管疾病和肺炎、膿毒癥等炎癥反應性疾病中的作用已經(jīng)受到廣泛的研究[10-12]，但目前對于PTX-3與PE的相關性以及與PE患者預后的相關性上缺乏深入研究。本研究旨在探索PE患者外周血PTX-3水平對PE診斷和預后判斷的價值。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性納入了2017年1月至2019年6月之間就診于我院的88例肺栓塞患者，其中男性58名、女性30名，血漿平均PTX-3濃度1.543±0.713 ng/mL。根據(jù)既往發(fā)表的研究[13]，我們采用3.0 ng/mL作為PTX的臨界值，其中PTX-3≥3.0 ng/mL的患者為31例，PTX-3<3.0 ng/mL的患者為57例，兩組患者一般資例(見表1)。

二、納入和排除標準

納入標準為：(1)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查結果符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組2018年發(fā)布的《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》的診斷標準[14]，其中需符合確診相關影像學檢查中的至少一項，即CT肺動脈造影(CT pulmonary arteriography，CTPA)、核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像、磁共振肺動脈造影(magnetic resonance pulmonary arteriography，MRPA)、肺動脈造影等；(2)具有較好的依從性和完成隨訪；(3)可獲取完整的臨床信息。排除標準為：(1)合并惡性腫瘤(放化療治療中)、嚴重感染、肝腎功能損害等合并癥；(2)既往曾有明確PE病史。

三、樣本獲取及檢測

所有患者入院時均完成靜脈采血，抽取患者5mL外周血并離心后獲取上層血漿，分離血漿后置于-80℃冰箱冷凍保存。本研究解凍相關血漿標本后采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測PTX-3濃度，采用ELISA試劑盒說明書操作流程完成檢測(日本Perseus Proteomics公司產(chǎn)品)。

表1 兩組患者一般資料

肺栓塞 Wells 評分量表標準：①惡性腫瘤(1分)；②臥床不起或 4 周內有過大手術(1.5分)；③咯血(1分)；④既往有深靜脈血栓病史(1.5分)；⑤心率>100 次/min (1.5分)；⑥除肺栓塞外其他診斷可能性小(3分)；⑦臨床有深靜脈血栓癥狀(3分)。根據(jù)臨床研究，Wells 評分<2分為低度危險；2～6分為中度危險；>6分為高度危險

四、治療及隨訪

所有患者均經(jīng)治療好轉后出院，出院后口服華法林治療，并滴定劑量使得凝血酶原時間((Perseus Proteomics，PT)延長至國際標準化比值(international normalized ratio，INR)的2～3倍?；颊呔邮苊看蚊鎸γ娴碾S訪，記錄其華法林的使用情況、藥物不良反應和臨床療效(是否存在臨床癥狀惡化、血漿D二聚體顯著升高和CTPA顯示的栓塞范圍擴大等病情進展表現(xiàn))，若電話獲知患者出現(xiàn)死亡則通過其親屬獲知相關隨訪信息。本研究隨訪時間為出院后12個月。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、Wells評分和危險度分層與PTX-3相關性

對所有患者進行Wells評分并根據(jù)標準分為低度危險組、中度危險組和高度危險組，其中低度危險組患者28名、中度危險組患者50名、高度危險組患者10名。高度危險組、中度危險組和低度危險組患者PTX分別為(5.76±0.48) ng/mL、(1.00±0.12) ng/mL和(0.59±0.11) ng/mL，三組間存在顯著統(tǒng)計學差異(F=5.320,P=0.001)。高度危險組患者PTX濃度顯著高于中度危險組(P=0.002)和低度危險組(P<0.001)，同時中度危險組患者PTX-3濃度也顯著高于低度危險組患者(P=0.035)。

二、隨訪結果分析

88名患者，有2名患者因為變更號碼無法聯(lián)系到，平均隨訪時間為9.2±1.1個月，隨訪期間共有10名患者出現(xiàn)肺栓塞復發(fā)，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者9名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者1名，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=14.834，P<0.001)(圖1A)。共有6名患者出現(xiàn)死亡，其中PTX-3≥3.0 ng/mL組患者4名、PTX-3<3.0 ng/mL組患者2名，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=2.789，P=0.005)(圖1B)

圖1 PTX-3與PTE復發(fā)和生存相關K-M曲線

討 論

急性肺栓塞患者臨床表現(xiàn)多種多樣，且嚴重程度具有較大差別，輕者可無明顯癥狀，重者可出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定甚至是猝死，不同嚴重程度的肺栓塞患者的治療和預后也顯著不同[15-16]，因此探索肺栓塞相關生物標志物是指導臨床診治的重要內容，近年來已有多個指標已被逐漸用于臨床實踐，如腦利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、肌鈣蛋白T和D二聚體等[17]。本文探索了一個新型肺栓塞生物標志物PTX-3，結果顯示，急性肺栓塞患者血漿PTX-3水平與Wells評分相關，且血漿PTX-3水平與患者預后顯著相關，是急性肺栓塞患者的診斷和預后的標志物之一。

肺栓塞缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床實踐中易與其他多種心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病相混淆，如急性冠脈綜合征、慢性阻塞性肺病急性加重、肺部感染、腫瘤、胸腔積液等。由于早期診斷較困難，肺栓塞的誤診和漏診率偏高，可導致患者生活能力下降和死亡等[18]，因此對于PE早期診斷并篩選高位人群十分關鍵。目前Wells評分/簡化的Wells評分和修訂版Geneva評分是臨床較為常用的肺栓塞可能性評分標準之一，但也存在部分評分項目有一定主觀性等缺點[19]。Klok等人開展的一項納入了300名疑診肺栓塞患者的研究顯示，Wells評分和修訂版Geneva評分在區(qū)分低度可能、中度可能和高度可能方面無顯著差異[20]。而Penaloza等人開展的另一項類似樣本量、旨在比較Wells評分和修訂版Geneva評分的研究顯示，Wells評分在預測肺栓塞方面略優(yōu)于修訂版Geneva評分(AUC：0.85 vs 0.76)[21]。因此本研究采用Wells評分用于患者危險分層，結果顯示血漿PTX-3水平在不同危險度分組之間有顯著差異，這提示血漿PTX-3水平可以作為肺栓塞診斷標志物之一。

PTX-3不僅是首個鑒定出的穿孔素家族蛋白之一，也是炎癥反應中的急性期反應蛋白之一，可以與多種可溶性受體和配體結合，參與多種生物學效應，免疫防御反應、炎癥和動脈粥樣硬化等，是肺部重要的免疫調節(jié)因子[22-23]。PTX-3與C反應蛋白等炎癥反應標志物均為正五聚蛋白家族成員之一，PTX-3主要是由腫瘤壞死因子和白介素-1等促炎性細胞因子誘導血管內皮細胞和巨噬細胞合成，與C反應蛋白相比，PTX-3與血管炎癥反應的關系更為密切[24]。近年多項研究顯示，PTX-3與多種血管疾病相關，在血管生成中起到一定的作用[25-26]，PTX-3與肺動脈高壓和肺移植后局部免疫排斥反應顯著相關[27]。但關于PTX-3與肺栓塞的研究尚較為缺乏，本研究顯示，肺栓塞患者血漿PTX-3水平與患者肺栓塞復發(fā)和死亡風險顯著相關，是肺栓塞患者重要的預后標志物之一。

綜上所述，本研究顯示PTX-3與肺栓塞危險分層、肺栓塞復發(fā)和死亡風險相關，是肺栓塞診斷和預后判斷的生物標志物之一。