陳莉，何娟，上官小芳，黃銳，蔡沅璇，楊明磊，趙麗

[1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，武漢 430065；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030；3.湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，武漢 430060]

藥物是臨床治療疾病的重要手段之一，正常劑量藥物治療時(shí)出現(xiàn)有害或者與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)，稱(chēng)為藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)[1]。ADR是常見(jiàn)且難以徹底解決的難題，被認(rèn)為是導(dǎo)致患者住院、延長(zhǎng)住院時(shí)間，甚至是死亡的重要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-4]。隨著藥物臨床應(yīng)用的增加，不合理用藥現(xiàn)象和ADR發(fā)生率逐漸升高，兒童作為用藥的特殊群體，其用藥成為關(guān)注的重點(diǎn)[5]。目前，國(guó)外兒童ADR的平均發(fā)生率為10%，國(guó)內(nèi)為5.8%～15.5%，兒童ADR已成為全世界的公共問(wèn)題[1，6-7]。發(fā)達(dá)國(guó)家基本建立兒童用藥監(jiān)管條例以及兒童用藥藥物警戒指南，而我國(guó)兒童ADR監(jiān)測(cè)工作起步較晚[8-10]。經(jīng)過(guò)多年的努力，我國(guó)兒童ADR監(jiān)測(cè)工作已取得較大的進(jìn)步，近年來(lái)上報(bào)的ADR中兒童占比達(dá)9.9%[11]。雖然兒童ADR上報(bào)數(shù)量有提升，但臨床工作者對(duì)于ADR的認(rèn)知和防范仍然主要依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，關(guān)于兒童ADR在真實(shí)世界的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)尚缺乏大數(shù)據(jù)的支持和參考。筆者在本文對(duì)湖北省2014—2018年上報(bào)的兒童ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)其發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)，以期為兒童臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 本研究所有數(shù)據(jù)來(lái)源于湖北省藥品(醫(yī)療器械)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，時(shí)間段為2014年1月—2018年12月，選取0～14歲、并剔除重復(fù)及缺乏重要信息的病例后，共有38 425例兒童ADR報(bào)告。病例篩選依據(jù)為《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》(中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部第81號(hào)令)附則中關(guān)于ADR的定義[12]。

1.2統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目與方法 采用回顧性研究方法，對(duì)納入研究的38 425份報(bào)告中患者性別、年齡、給藥途徑、聯(lián)合用藥情況、既往藥品不良反應(yīng)、家族藥品不良反應(yīng)、嚴(yán)重程度、累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心編譯的《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[13]，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO烏普薩拉國(guó)際藥品ADR監(jiān)測(cè)合作中心的指南和我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[12，14]。

2 結(jié)果

2.1兒童ADR上報(bào)情況 不同年份兒童ADR上報(bào)情況見(jiàn)圖1。2014—2018年，兒童ADR上報(bào)數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，上報(bào)病例主要來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，2018年其他機(jī)構(gòu)上報(bào)比例首次超過(guò)10%，見(jiàn)圖2。一方面可能是因?yàn)锳DR監(jiān)測(cè)與報(bào)告政策的推廣，使ADR上報(bào)得到更多的重視；另一方面是2018年生產(chǎn)企業(yè)藥品ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度的落實(shí)。

圖1 不同年份ADR上報(bào)情況

2.2患者基本情況 男22 976例(59.8%)，女15 370例(40.0%)，不詳79例(0.2%)，男女比例為1.49：1。平均年齡為(4.25±0.02)歲，其中0～6歲占77.8%，>6～14歲占22.2%。約30%患者既往ADR史不詳，約40%患者家族ADR史不詳，明確有既往ADR和家族ADR史患者所占比例分別為2.6%和0.5%，大部分患者明確無(wú)既往和家庭ADR史?；颊呋厩闆r見(jiàn)表1。

圖2 不同單位上報(bào)的情況

表1 38 425例患者基本情況

2.3用藥基本情況 給藥途徑最多的是靜脈注射，共29 264例(76.2%)，其他給藥途徑包括口服、泵入、舌下等，共9 161例(23.8%)。9114例(23.7%)存在聯(lián)合用藥，平均聯(lián)合用藥數(shù)為2.16種，29 311例(76.3%)未存在聯(lián)合用藥。

不同年齡段給藥途徑所占的比例不完全相同，見(jiàn)表2，ADR報(bào)告中0～1歲患兒靜脈滴注所占比例最低。

表2 不同年齡段給藥途徑情況

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 ADR所累及系統(tǒng)-器官主要包括皮膚及其附件損害(47.3%)、全身性損害(27.1%)、胃腸系統(tǒng)紊亂(18.4%)，占比達(dá)92.8%。臨床主要表現(xiàn)為蕁麻疹、斑疹、瘙癢、皮疹、紅斑疹、惡心、嘔吐等，嚴(yán)重的可引起過(guò)敏性休克、呼吸抑制和死亡。見(jiàn)表3。

上報(bào)的病例中92.6%屬于一般ADR，7.4%為嚴(yán)重ADR。不同年齡段ADR嚴(yán)重程度不全相同，見(jiàn)表4。

2.5ADR報(bào)告人員的職業(yè)情況 上報(bào)人員包括醫(yī)生、護(hù)士、藥師、ADR監(jiān)測(cè)專(zhuān)員等，其中醫(yī)生、藥師和護(hù)士是主要報(bào)告人，占95%。醫(yī)生報(bào)告17 887例(46.6%)，報(bào)告例數(shù)最多；藥師報(bào)告10 235例(26.6%)；護(hù)士報(bào)告8553例(22.3%)，ADR監(jiān)測(cè)專(zhuān)員僅上報(bào)284例(0.7%)。此外，還有其他人員上報(bào)1466例(3.8%)。

3 討論

3.1ADR與患者性別、年齡 38 425例ADR中，男女比例為1.49：1，男性多于女性，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致，這可能與近幾年兒童的男女比例有關(guān)[5-6]。上報(bào)病例中0～6歲所占比例達(dá)75%，可能是在嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期這幾個(gè)階段兒童的肝腎發(fā)育不完善，對(duì)藥物代謝和排泄力低，ADR相對(duì)高發(fā)[6]；兒童的生理特點(diǎn)還會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生影響，長(zhǎng)期服用藥物可能會(huì)對(duì)兒童帶來(lái)傷害，同時(shí)兒童用藥對(duì)家長(zhǎng)依賴(lài)性比較強(qiáng)，目前兒童家庭不規(guī)范用藥行為仍較多，未來(lái)應(yīng)充分發(fā)揮兒科藥師的藥學(xué)服務(wù)能力，加強(qiáng)家長(zhǎng)對(duì)于兒童用藥的安全教育，同時(shí)可建立家長(zhǎng)配合上報(bào)的兒童不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，發(fā)揮社會(huì)力量，進(jìn)一步保障兒童用藥安全[1，15]。

3.2ADR與用藥基本情況 不同給藥途徑可能對(duì)藥物的臨床療效有一定的影響，同時(shí)也可能影響藥物使用的安全性[16-17]，本研究發(fā)現(xiàn)在近5年上報(bào)的ADR中，靜脈滴注所例高達(dá)76.2%，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告(2018年度)報(bào)道，靜脈注射給藥占60.0%，占比較兒童ADR低，在兒童群體進(jìn)行靜脈滴注時(shí)，ADR發(fā)生率可能比較高，提醒在臨床給藥后需特別注意提高靜脈滴注患兒的用藥安全。在報(bào)告中，聯(lián)合用藥占比較高，在聯(lián)合用藥時(shí)也需特別關(guān)注用藥安全。

3.3ADR發(fā)生情況 在累及系統(tǒng)器官及臨床表現(xiàn)方面與文獻(xiàn)[6]研究類(lèi)似，皮膚及其附件損害最廣泛，可能與該類(lèi)損害容易觀察到原因有關(guān)，特別是嬰幼兒階段，由于語(yǔ)言能力較差，當(dāng)家長(zhǎng)或醫(yī)務(wù)人員沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)影響ADR的上報(bào)。對(duì)于不容易觀察到的臨床表現(xiàn)，在服用藥物之前應(yīng)加強(qiáng)對(duì)監(jiān)護(hù)人的用藥安全教育，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)借助醫(yī)學(xué)輔助檢查進(jìn)行觀察。

不同年齡段ADR嚴(yán)重程度不同。雖然在所涉及的人群中，12～14歲占比較低，但發(fā)生嚴(yán)重ADR所占的比例較高，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)對(duì)該年齡段ADR進(jìn)行單獨(dú)研究的報(bào)道，可對(duì)該年齡段真實(shí)世界用藥情況進(jìn)行深入研究。

表3 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

表4 不同年齡段ADR嚴(yán)重程度

3.4ADR報(bào)告人員職業(yè) 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)上報(bào)ADR最高的比例為醫(yī)生，這與文獻(xiàn)[6]結(jié)果類(lèi)似，但比例已經(jīng)降到50%以下。與之前研究相比，藥師上報(bào)的比例有較大的提升，已超過(guò)護(hù)士上報(bào)的比例，在一定程度上說(shuō)明近幾年來(lái)藥師參與臨床工作的機(jī)會(huì)越來(lái)越多，并且取得一定的效果[18-19]。其他上報(bào)人員主要包括ADR監(jiān)測(cè)專(zhuān)員、管理人員等，主要來(lái)源于生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)，個(gè)人上報(bào)少見(jiàn)。

本文通過(guò)回顧性分析2014—2018年湖北省0～14歲患者ADR報(bào)告，系統(tǒng)分析人群特點(diǎn)、用藥情況、ADR發(fā)生及上報(bào)等情況，性別、年齡、累及系統(tǒng)器官等與之前的研究結(jié)果相似，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)不同年齡段給藥情況、ADR上報(bào)等出現(xiàn)了新的變化趨勢(shì)，本研究共納入38 425例報(bào)告，數(shù)據(jù)量較大，可為兒童臨床用藥和用藥安全研究提供參考。當(dāng)然，本研究所納入的報(bào)告均為已經(jīng)發(fā)生ADR的病例，沒(méi)有兒童用藥的全部信息，因此無(wú)法計(jì)算各項(xiàng)可能影響因素的ADR發(fā)生率，僅能為之后的研究或重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)提供參考，未來(lái)可通過(guò)開(kāi)展真實(shí)世界研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。