陳乾，陳力，程藝

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 610041；3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610041；4.四川省宜賓市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，宜賓 644000；5.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 (GnRH-a) 是人工合成的促性腺激素釋放激素 (GnRH) 衍生物，作用強(qiáng)，半衰期長，給藥初期可以刺激促性腺激素的釋放，持續(xù)給藥使垂體 GnRH 受體脫敏或下調(diào)，抑制促性腺激素的釋放，從而抑制性腺功能[1]；臨床廣泛應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域[2]以及子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中樞性性早熟等性激素依賴性疾病[3-4]。其中，戈舍瑞林、亮丙瑞林是臨床常用GnRH-a類藥物，目前均已在國內(nèi)上市，且仍有多項(xiàng)多劑型和規(guī)格的產(chǎn)品正處于臨床試驗(yàn)階段，其較為明顯的不良反應(yīng)主要與低雌激素血癥相關(guān)的癥狀，用藥后患者可提前出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，包括潮熱、盜汗、煩躁、失眠、情緒不穩(wěn)定、陰道干燥、性欲減退、關(guān)節(jié)疼痛以及骨質(zhì)疏松等。目前國內(nèi)已有關(guān)于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反應(yīng)的一些臨床觀察，但筆者尚未見關(guān)于亮丙瑞林和戈舍瑞林不良反應(yīng)信號(advers drug reaction signals，ADR signals)的系統(tǒng)分析[5-6]；且由于臨床試驗(yàn)的局限性，如樣本量小、試驗(yàn)對象準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格和隨訪時(shí)間有限等，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能無法全面反映ADR信息。因此，筆者應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘方法對亮丙瑞林和戈舍瑞林在上市后真實(shí)世界中的ADR信號進(jìn)行檢測和比較，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)。FAERS數(shù)據(jù)報(bào)告者為醫(yī)務(wù)工作者或用藥患者，其數(shù)據(jù)庫報(bào)告的不良反應(yīng)信息來自自發(fā)呈報(bào)，主要收集發(fā)生在美國境內(nèi)外用藥相關(guān)的自發(fā)性安全報(bào)告及上市后臨床研究報(bào)告。FAERS數(shù)據(jù)庫自2004年開始對外公開，其數(shù)據(jù)通常每季度進(jìn)行更新。本研究主要提取FAERS數(shù)據(jù)庫中2009年第1季度至2019年第1季度共41個(gè)季度亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR報(bào)告；排除重復(fù)報(bào)告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關(guān)報(bào)告33 166 415例，從中分別篩選出用藥名稱為亮丙瑞林、戈舍瑞林且為首要懷疑藥物的報(bào)告分別為2 276，7 548例。

1.2方法 比例失衡法(measures of dispropor-tionality)在目前國內(nèi)外ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘中應(yīng)用廣泛，其原理是將目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異進(jìn)行比較，即在一個(gè)包含所有藥物事件報(bào)告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)目標(biāo)藥物事件組合(drug event combination，DEC)的出現(xiàn)頻率明顯高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫的背景頻率，并且達(dá)到設(shè)定的閾值，就認(rèn)為產(chǎn)生一個(gè)信號(signal)[7]。本次研究使用比例失衡法中報(bào)告比值比法(reporting odds ratio，ROR)與比例報(bào)告比值法(proportional reporting ratio，PRR)，兩種方法具有計(jì)算簡單、能估計(jì)相對危險(xiǎn)度、減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計(jì)算結(jié)果一致性好的特點(diǎn)[8]。比例失衡法均采用四格表，再利用對應(yīng)的公式進(jìn)行不同方式計(jì)算出ROR值和PRR值，該值數(shù)值越大，信號就越強(qiáng)，說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR之間統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)，見表1。

表1 比例失衡法所用四格表

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]；

1.3數(shù)據(jù)處理 源于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的ADR描述用語具有多樣性，因此需要使用特定的術(shù)語集或字典將其重新編碼能使原本復(fù)雜多樣的ADR描述用語標(biāo)準(zhǔn)化，以便研究統(tǒng)計(jì)。本研究使用WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集對報(bào)告中的ADR描述用語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，主要應(yīng)用的術(shù)語有系統(tǒng)器官分類(system organclass，SOC)和PT，其中SOC為ADR的分類，PT為ADR的標(biāo)準(zhǔn)名稱。

將表格中PT 欄含義相同的報(bào)告整理為WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集中的標(biāo)準(zhǔn)寫法以免在后續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)出現(xiàn)相同項(xiàng)目重復(fù)統(tǒng)計(jì)的錯(cuò)誤。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化將不規(guī)范的習(xí)慣用語轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)化信息，為數(shù)據(jù)利用如信號檢測和數(shù)據(jù)挖掘提供了基礎(chǔ)[9]。

因?yàn)镻T值較大，所以進(jìn)行2次篩選。篩選出報(bào)告數(shù)>3的PT，整理出四格表中各值。通過ROR法與PRR法分別計(jì)算相應(yīng)ROR值、PRR值及各自的95%CI下限。ROR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報(bào)告例數(shù)>3，ROR 95%CI的下限>1，則提示生成一個(gè)信號。PRR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報(bào)告例數(shù)>3，PRR值>2，PRR 95%CI的下限>1，則提示生成一個(gè)信號。

2 結(jié)果

2.1ADR發(fā)生頻次結(jié)果 將篩選出的PT用ROR法和PRR法進(jìn)行計(jì)算后，共得到亮丙瑞林ADR信號75個(gè)，戈舍瑞林ADR信號173個(gè)，其中ROR法和PRR法信號均重合；經(jīng)過剔除非用藥因素(如手術(shù)、放射治療、管理問題等)或原發(fā)疾病引起的ADR，并對相同ADR進(jìn)行合并，最終得到亮丙瑞林ADR信號52個(gè)，戈舍瑞林ADR信號100個(gè)。

將最終得到ADR信號按照發(fā)生頻次降序排列，其中，亮丙瑞林報(bào)告前10位依次為：熱潮紅、骨折、注射部位硬結(jié)、發(fā)熱、間質(zhì)性肺疾病、肺炎、心力衰竭、注射部位反應(yīng)、體質(zhì)量增加、消瘦(表2)；戈舍瑞林報(bào)告前10位依次為熱潮紅、間質(zhì)性肺疾病、注射部位血腫、跌倒發(fā)作、關(guān)節(jié)痛、乏力、骨折、體質(zhì)量增加、肌無力、注射部位出血(表3)。可以看出，兩藥發(fā)生頻次前10位中共同的ADR信號包括：熱潮紅、骨折、注射部位損害、間質(zhì)性肺疾病以及體質(zhì)量增加。

2.2ADR信號強(qiáng)度檢測結(jié)果 將篩選出亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號按ROR值95%CI(ROR)降序排序，其中，亮丙瑞林ADR信號中信號強(qiáng)度極強(qiáng)的前10位依次是消瘦、細(xì)菌性結(jié)膜炎、非傳染性膀胱炎、肺門淋巴結(jié)腫大、腰圍增加、注射部位肉芽腫、血睪酮升高、縱隔淋巴結(jié)腫大、變應(yīng)性肺泡炎及卵巢過度刺激綜合征(表4)；戈舍瑞林ADR信號中信號強(qiáng)度極強(qiáng)的前十位依次是垂體出血、垂體增大、雌二醇升高、推理能力障礙、變異型心絞痛、血管損傷、拔毛癖、垂體腫瘤良性、腰圍增加及性腺功能減退(表5)。

2.3ADR信號累及系統(tǒng)器官 將篩選出的ADR信號按累及器官/系統(tǒng)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，由表6可見，亮丙瑞林共累及17個(gè)器官/系統(tǒng)，主要集中于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、用藥部位損害、呼吸系統(tǒng)損害、女性生殖系統(tǒng)損害等。戈舍瑞林共累及21個(gè)器官/系統(tǒng)，主要集中于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、女性生殖系統(tǒng)損害、內(nèi)分泌紊亂、神經(jīng)紊亂、肌肉骨骼系統(tǒng)損害等。其中，在戈舍瑞林共累及的神經(jīng)紊亂、胃腸系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂、聽覺和前庭功能損害、男性生殖系統(tǒng)損害等5個(gè)器官/系統(tǒng)中，未檢測到亮丙瑞林的ADR信號；在亮丙瑞林累及的白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，未檢測到戈舍瑞林的ADR信號。

表2 亮丙瑞林ADR信號報(bào)告頻次(按降序排列)

表3 戈舍瑞林ADR信號報(bào)告頻次(按降序排列)

續(xù)表3 戈舍瑞林ADR信號報(bào)告頻次(按降序排列)

表4 亮丙瑞林的ADR信號的強(qiáng)度(按ROR降序排列)

3 討論

3.1ADR信號分析 本研究所得到的亮丙瑞林和戈舍瑞林ADR信號與已知的安全性信息基本一致，主要導(dǎo)致全身性、用藥部位、呼吸系統(tǒng)、代謝和營養(yǎng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等方面的損害，包括熱潮紅、骨折、骨質(zhì)疏松癥、注射部位損害、間質(zhì)性肺疾病、腰圍增加、體質(zhì)量增加、情緒波動(dòng)等，此部分兩者共同的ADR很可能與此類藥物引起的低雌激素血癥有關(guān)，并且這些ADR與藥品說明書收錄基本相同，說明本研究具有一定的可信度。針對引起的低雌激素相關(guān)癥狀，可考慮采用反向添加療法，即通過添加小劑量雌激素作為一種預(yù)防措施，用于消除由攝入GnRH激動(dòng)劑引起的低雌激素癥狀，而不會(huì)影響抗激素療法的有效性[10-14]。

表5 戈舍瑞林的ADR信號的強(qiáng)度(按ROR降序排列)

續(xù)表5 戈舍瑞林的ADR信號的強(qiáng)度(按ROR降序排列)

表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號累及系統(tǒng)器官比較

續(xù)表6 亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號累及系統(tǒng)器官比較

但兩藥ADR也各有不同之處，例如，在神經(jīng)紊亂、胃腸系統(tǒng)損害、心率及心律紊亂、聽覺和前庭功能損害、男性生殖系統(tǒng)損害等5個(gè)器官/系統(tǒng)中僅挖掘到戈舍瑞林的ADR信號，而未發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林相關(guān)的信號，提示若存在這些系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用戈舍瑞林，尤其是存在神經(jīng)紊亂的患者；在白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，僅挖掘到亮丙瑞林的ADR信號，提示若存在此系統(tǒng)疾病如肺門淋巴結(jié)腫大、縱隔淋巴結(jié)腫大的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用亮丙瑞林，注意個(gè)體化給藥。

本研究也發(fā)現(xiàn)藥品說明書收錄不全之處。例如，對比亮丙瑞林說明書與本研究中亮丙瑞林信號強(qiáng)度排前 50位ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到的亮丙瑞林可能引起視覺損害及心臟損害的ADR信號，如細(xì)菌性結(jié)膜炎、瞼腺炎、心瓣膜關(guān)閉不全、心肌病等，其余還包括腰圍增加、子宮息肉、脂肪肝、月經(jīng)過多、多器官衰竭、譫妄等ADR信號，均是說明書未提及的，提示臨床使用亮丙瑞林時(shí)應(yīng)對既往有眼部疾病和心臟疾病病史的患者謹(jǐn)慎使用。對比戈舍瑞林說明書與本研究中戈舍瑞林信號強(qiáng)度排前 50位的 ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到戈舍瑞林可引起垂體增大、腰圍增加、子宮附件疼痛、聽覺過敏、耳部不適、頸動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈狹窄、腎痛、心肌病、帕金森病、血液堿性磷酸酶增加、視野缺損的ADR信號，均未收錄于其說明書中。

另外，本文在篩選時(shí)，有部分較強(qiáng)ADR信號，如死亡、腫瘤轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展、子宮內(nèi)膜異位癥等，考慮到亮丙瑞林及戈舍瑞林可用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥等患者，可能是原發(fā)疾病的影響，故未納入本研究的結(jié)果及討論范圍；但需引起重視的是，癌癥患者使用亮丙瑞林及戈舍瑞林進(jìn)行內(nèi)分泌輔助治療時(shí)，可能出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展等ADR。但由于惡性腫瘤具有局部浸潤和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，不能僅憑藥品ADR信號判斷腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤進(jìn)展是否因使用亮丙瑞林及戈舍瑞林引起。

3.2研究方法的優(yōu)點(diǎn)與缺陷 傳統(tǒng)說明書收錄的ADR，是在一個(gè)理想情況下通過病例對照研究、隊(duì)列研究等臨床研究得到，由于存在受試者有嚴(yán)格的納入條件、研究樣本量少、治療時(shí)間有限和難以發(fā)現(xiàn)罕見ADR等缺點(diǎn)，上市前臨床試驗(yàn)難以獲取各藥品完整的安全性信息，而上市后ADR信號檢測可以部分彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)。本研究正是通過對大量ADR自發(fā)上報(bào)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號挖掘，更能反映出藥品上市后的安全性，對減少患者ADR的發(fā)生具有重要意義。但是需要注意的是，F(xiàn)ARES數(shù)據(jù)庫本身具有一定的局限性：在人種方面，F(xiàn)AERS源于歐美人群的數(shù)據(jù)為主，存在人種差異，故使用FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)不一定能夠真實(shí)反映中國用藥人群的ADR發(fā)生情況；其次，F(xiàn)AERS是不良事件報(bào)告庫，其事件的發(fā)生缺乏與藥品的相關(guān)性評價(jià)；同時(shí)，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，其中部分ADR報(bào)告可能帶有隨意性和偏倚，低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整性等也會(huì)對結(jié)果造成影響[15]。

ROR和PRR法具有計(jì)算簡單、能估計(jì)相對危險(xiǎn)度、減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計(jì)算結(jié)果一致性好的特點(diǎn)[16]。但這兩種方法靈敏度較高，ADR信號數(shù)目多，樣本量大時(shí)容易出現(xiàn)假陽性信號[15]。另外，雖然比例失衡法計(jì)算所得到的ADR信號表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有關(guān)聯(lián)，但并不能代表目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR在生物學(xué)上有必然的因果聯(lián)系[17]，其關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)行臨床研究以進(jìn)一步觀察評估加以證實(shí)。

本研究通過使用ROR和PRR法挖掘亮丙瑞林和戈舍瑞林潛在的ADR信號，并進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)亮丙瑞林和戈舍瑞林導(dǎo)致的ADR主要包括全身性損害、用藥部位損害、呼吸系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙及肌肉骨骼系統(tǒng)損害ADR，亮丙瑞林較為特異的ADR有肺門淋巴結(jié)腫大、縱隔淋巴結(jié)腫大；戈舍瑞林較為特異的ADR有拔毛癖、失眠型睡眠障礙、恐慌癥、胃擴(kuò)張及聽覺過敏，提示臨床在使用兩藥時(shí)應(yīng)該注意有相應(yīng)病史的患者，注意個(gè)體化給藥。 通過挖掘FAERS數(shù)據(jù)庫中有關(guān)亮丙瑞林和戈舍瑞林的ADR信號，以期為臨床用藥提供更加真實(shí)安全的證據(jù)。