李隆杰，王玥，楊林慧，黃銳，曹燕，陳芬

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)科，武漢 430030；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022)

目前，兒童專用藥物匱乏，隨著“二孩”政策的實(shí)施，兒童用藥供需不平衡的現(xiàn)狀逐漸加劇。在這種情況下，用藥“基本靠掰”的現(xiàn)狀使藥物的可及性與安全性成為各方熱點(diǎn)[1]。兒科用藥已成為世界范圍內(nèi)的共性問題，近年問題雖然有所改善，但仍然面臨十分艱巨的挑戰(zhàn)。

引文空間(CiteSpace)是由陳超美( Chaomei Chen) 博士開發(fā)的一款在科學(xué)計(jì)量學(xué)、數(shù)據(jù)可視化背景下發(fā)展起來的引文可視化分析軟件，用其繪制的知識圖譜可形成的知識圖譜能夠形成若干研究前沿領(lǐng)域的演進(jìn)歷程，使研究者較為容易地對科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行定量和定性的研究[2]。筆者在本研究利用CiteSpace軟件進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，研究國內(nèi)外關(guān)于兒科用藥的研究的趨勢熱點(diǎn)，從而發(fā)現(xiàn)國內(nèi)在兒科用藥研究方面可能存在的不足，以期為我國兒科用藥研究提供參考。

1 數(shù)據(jù)檢索

1.1數(shù)據(jù)來源 ①以Web of Science數(shù)據(jù)庫核心合集為兒科用藥外文檢索數(shù)據(jù)庫，以 “pediatric drug”為主題詞，以 2009—2019 年為時間跨度進(jìn)行檢索。為排除不相干文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)類型設(shè)置為 Article，研究方向設(shè)置為Pediatric，共檢索出兒科用藥外文文獻(xiàn)2509篇。②以中國知網(wǎng)(CNKI )檢索平臺為中文檢索數(shù)據(jù)庫，以“兒科用藥”或含“兒童用藥”為關(guān)鍵詞，2009—2019年為時間區(qū)間，在期刊欄目中進(jìn)行高級檢索，共檢索來自SCI來源期刊、EI來源期刊、中文核心期刊、CSSCI的中文文獻(xiàn)2200篇[2-3]。

1.2數(shù)據(jù)分析 通過Web of Science檢索結(jié)果可視化分析，可知外文文獻(xiàn)主要分布在北美、歐洲及東南亞。WoS文獻(xiàn)地區(qū)分布見圖1。

圖1 WoS文獻(xiàn)地區(qū)分布

中外文文獻(xiàn)每年的發(fā)文量統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兒科用藥研究的發(fā)文量國內(nèi)外的趨勢大致相同，在2017 年達(dá)到頂峰，之后略有下降，但從總體上看發(fā)文量均在上升(2019年數(shù)據(jù)僅截止到檢索時間2019年8月2日，因此不具比較意義)，見圖2。

2 國內(nèi)外文獻(xiàn)可視化分析與結(jié)果

2.1關(guān)鍵詞分析 在CiteSpace功能界面中，將時間跨度分割(Time Slicing)設(shè)定在2009—2019年，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)類型(Nodes Type)選擇 Keyword，進(jìn)行可視化分析。對可視化界面進(jìn)行聚類分析，命名提取K(Keyword)，并調(diào)整清晰度[4]。

2.1.1聚類分析 結(jié)果見圖3所示。每個節(jié)點(diǎn)代表一個關(guān)鍵詞，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率越高節(jié)點(diǎn)越大[5]。中文文獻(xiàn)得到共8個聚類。其中比較明顯的聚類是 #0合理用藥，反映出目前兒童臨床用藥沒有全面、明確的標(biāo)準(zhǔn)且兒童專用藥匱乏，多是將成人用藥品種減量用于兒童；#3劑型，多數(shù)文獻(xiàn)圍繞兒科藥物劑型缺乏可能導(dǎo)致的不良后果，兒童?？漆t(yī)院各劑型處方藥物組成比例，以及開發(fā)兒科專用劑型和開展兒科劑型臨床研究的必要性三方面展開分析。#6數(shù)據(jù)挖掘，這部分主要是對臨床病例進(jìn)行分析，探討其證型規(guī)律、常用方劑、用藥頻次及發(fā)病季節(jié)等因素。說明國內(nèi)很多文獻(xiàn)研究都是關(guān)于臨床用藥規(guī)律的研究，也是基于這些研究提供合理用藥依據(jù)[6]。

圖2 2009—2019年中英文兒童用藥研究的發(fā)文量

圖3 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

外文文獻(xiàn)得到6個聚類。其中較明顯的是#1 obesity(肥胖)，主要是對兒童超重患病率及其并發(fā)癥急劇增加的風(fēng)險分析和相關(guān)預(yù)防措施。其次是#0 propofol(丙泊酚，麻醉劑)、#2 epilepsy(癲)、#3 pediatric oncology(兒童腫瘤學(xué))、#5 aspergillosis(曲霉菌病)、#6 sertraline(舍曲林，抗抑郁藥)，這一類均為對具體疾病及藥物的研究，說明國外兒童用藥的研發(fā)相較國內(nèi)有著更大的活力。最后是#4 patient safety(患者安全)，反映出對兒童用藥的安全性的重視。外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析見圖4。

圖4 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析

2.1.2高頻關(guān)鍵詞中心性分析 中心性是測度節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的一個指標(biāo)，CiteSpace中使用此指標(biāo)來發(fā)現(xiàn)和衡量節(jié)點(diǎn)的重要性。一般而言，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的點(diǎn)度中心性比較高，在整個網(wǎng)絡(luò)中所起的橋梁作用也很大[5]。在本研究中高中心性節(jié)點(diǎn)在一定程度上反映兒科用藥方面的研究熱點(diǎn)。

中文文獻(xiàn)高中心性關(guān)鍵詞與聚類結(jié)果表現(xiàn)基本一致，但也有新的關(guān)鍵詞出現(xiàn)。如表1所示，藥品說明書、超說明書用藥、不良反應(yīng)具有高中心性及高頻率，進(jìn)一步表明兒童用藥安全是國內(nèi)研究者的研究重點(diǎn)，抗菌藥物的高中心性則表明兒童疾病中以感染性疾病居多，兒童是應(yīng)用抗菌藥物最多的群體，因此在兒科用藥研究中關(guān)于抗菌藥物的研究也具有較高的熱度。

外文文獻(xiàn)高中心性關(guān)鍵詞與聚類得到的結(jié)果不同的是，高中心性關(guān)鍵詞反映出國外兒科研究的重點(diǎn)不僅著眼于pharmacokinetic(藥動學(xué))、double blind trial(雙盲試驗(yàn))等有關(guān)新藥的開發(fā)及臨床前研究的關(guān)鍵詞，同時也有analgesia(鎮(zhèn)痛)、sedation(鎮(zhèn)靜)等關(guān)鍵詞。外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析見表2。

2.2被引分析 中文文獻(xiàn)被引數(shù)前5位全都是關(guān)于臨床超說明書用藥的調(diào)查，這與關(guān)鍵詞分析結(jié)果一致，國內(nèi)關(guān)于兒科用藥重點(diǎn)著眼于對臨床的數(shù)據(jù)挖掘，從而為合理用藥和安全用藥提出參考。中文文獻(xiàn)被引次數(shù)前5的文獻(xiàn)見表3。

外文文獻(xiàn)被引數(shù)前五位則顯得較為多元化。除排在第2位的極光激酶在兒童中的臨床前測試外，其他4篇與國內(nèi)高被引文獻(xiàn)的研究有共同之處。可以看到不僅有兒童門診用藥的數(shù)據(jù)分析，還有對兒童與成人用藥相關(guān)數(shù)據(jù)的對比研究。外文文獻(xiàn)被引次數(shù)前5的文獻(xiàn)見表4。

表1 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析(≥0.05)

2.3熱點(diǎn)變遷分析 通過關(guān)鍵詞(Key word)進(jìn)行共詞網(wǎng)絡(luò)分析，得到關(guān)鍵詞突發(fā)強(qiáng)度時間階段圖[7]。結(jié)果顯示，2010—2012年兒科用藥中文文獻(xiàn)突現(xiàn)詞主要集中在兒科處方和新生兒。兒童體內(nèi)代謝系統(tǒng)未發(fā)育完全，因此不能將藥物簡單地通過減量用于兒童[8]，這一時期的文獻(xiàn)提出關(guān)于兒童用藥的特殊性。2013—2014年突現(xiàn)詞主要為抗菌藥物、劑量和兒童基本藥物。由于國內(nèi)多數(shù)藥物沒有兒童劑型，當(dāng)兒童患病給其服藥時，只能使用成人用藥品種[8]。臨床上存在將成人規(guī)格的劑型處方給兒科患者，按照年齡段或體質(zhì)量減量，即分割片劑或膠囊劑內(nèi)容物，這些操作不僅繁瑣，而且很難準(zhǔn)確掌控劑量[9]。在臨床用藥中，不合理用藥較為突出的是抗菌藥物的濫用。據(jù)報道，治療小兒上呼吸道感染或普通感冒時，抗菌藥物使用率達(dá)90%以上[8]。這一時期2012年版《國家基本藥物目錄》發(fā)布，出現(xiàn)對基本藥物目錄中與兒童用藥有關(guān)內(nèi)容的分析[10]。這個階段的研究主要從處方、合理用藥及藥物基本目錄三個方面進(jìn)行兒科用藥相關(guān)的研究。2015—2017年突現(xiàn)詞為：非臨床安全性評價、用藥風(fēng)險和規(guī)律。這一時期除繼續(xù)對兒童用藥的用藥風(fēng)險與規(guī)律研究外，又進(jìn)一步出現(xiàn)兒童用藥安全性研究。部分文獻(xiàn)通過對兒童用藥非臨床安全性評價的一系列體系的評估提出兒童用藥安全評價體系的思考[11]。2017—2019年以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹饕滑F(xiàn)詞，即對臨床用藥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。通過對關(guān)鍵詞聚類的timeline分析得到的時間線視圖與突現(xiàn)詞分析結(jié)果一致。中文文獻(xiàn)中引用前20的突現(xiàn)詞見圖5，中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時間線視圖見圖6。

表2 外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞中心性分析(≥0.05)

表3 中文文獻(xiàn)被引次數(shù)排前5位的文獻(xiàn)

對外文文獻(xiàn)的突現(xiàn)詞分析顯示，2009—2011年的突現(xiàn)詞為毒性(toxicity)和差錯(error)，這段時間國外的研究主要為兒科藥物使用中藥物錯誤的風(fēng)險[12]的相關(guān)研究。2012年出現(xiàn)突現(xiàn)詞醫(yī)囑輸入(physician order entry)，即提出利用計(jì)算機(jī)化醫(yī)生醫(yī)囑錄入系統(tǒng)(COPE)作為減少用藥錯誤和由這些錯誤造成的傷害的策略[13]。此時國外研究致力于提高臨床醫(yī)生的效率與規(guī)范性，減少醫(yī)療過程中的差錯。2013年出現(xiàn)突現(xiàn)詞耐藥性(drug resistance)，由于抗菌藥物在兒童臨床使用時濫用，導(dǎo)致兒科感染的細(xì)菌抗微生物抗性變得更加普遍和復(fù)雜[14]。此時是對細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性進(jìn)行研究。通過對關(guān)鍵詞聚類的timeline分析得到的時間線視圖顯示，近幾年國外關(guān)于兒科用藥的研究主要著眼于具體的病癥的藥物開發(fā)[15]。外文文獻(xiàn)中引用前20的突現(xiàn)詞見圖7，外文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時間線視圖見圖8。

3 討論

本文運(yùn)用CiteSpace4.0軟件從研究熱點(diǎn)和研究趨勢兩個方面對兒科用藥的中外文獻(xiàn)進(jìn)行包括關(guān)鍵詞聚類和中心性分析、被引分析和熱點(diǎn)變遷分析在內(nèi)的多方面、多角度研究。結(jié)果表明我國兒科用藥的研究熱點(diǎn)與趨勢與國外相比存在較大差異。

表4 外文文獻(xiàn)被引次數(shù)排前5位的文獻(xiàn)

圖5 中文文獻(xiàn)引用前20的突現(xiàn)詞圖

圖6 中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時間視圖

圖7 外文文獻(xiàn)引用前20的突現(xiàn)詞圖

研究熱點(diǎn)分析是從關(guān)鍵詞聚類分析、高中心性關(guān)鍵詞分析和高被引文獻(xiàn)三個方面切入。由關(guān)鍵詞聚類分析可以看出中文文獻(xiàn)的研究重點(diǎn)是兒科用藥的安全性與合理性的提升，而外文文獻(xiàn)則更加關(guān)注兒童和青少年群體中高發(fā)的多種病癥，研究重點(diǎn)是疾病風(fēng)險和相關(guān)藥物。通過高中心性關(guān)鍵詞分析可以反映出國內(nèi)關(guān)于兒科用藥的研究熱點(diǎn)是對臨床用藥規(guī)律進(jìn)行分析，從而為臨床醫(yī)師在兒童患者藥物選擇上提供參考，提高兒童用藥合理性與安全性。而國外則更注重對兒童易患病癥進(jìn)行藥物研究，包括對臨床前研究和藥物安全性的多方面研究。從高被引文獻(xiàn)結(jié)果可以看出，國內(nèi)高被引文獻(xiàn)的研究內(nèi)容較為單一，而國外的文獻(xiàn)則較為全面。

圖8 英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的時間視圖

本研究結(jié)果可以看出，對于兒童用藥的研究，國內(nèi)和國外的側(cè)重點(diǎn)均為臨床數(shù)據(jù)的分析，不同的是國外文獻(xiàn)還將眼光放在兒童藥品開發(fā)所需的臨床前數(shù)據(jù)，而國內(nèi)相關(guān)研究較少。國內(nèi)研究大量集中在對臨床用藥情況進(jìn)行的分析，如對超說明書用藥情況和不良反應(yīng)的研究。而國外的研究不僅有臨床用藥的分析[16]，還有國內(nèi)文獻(xiàn)中出現(xiàn)很少的關(guān)于兒科用藥新藥開發(fā)的研究[17]。

研究趨勢的變化則是由突現(xiàn)詞和時間線視圖兩方面呈現(xiàn)，對篩選得到的文獻(xiàn)集進(jìn)行上述分析發(fā)現(xiàn)我國兒科用藥的研究趨勢與國外的差異，主要體現(xiàn)在以下兩個方面：第一，我國兒科用藥研究多集中于臨床用藥情況分析。由于兒科用藥研發(fā)難度大，研發(fā)成本高，且臨床試驗(yàn)過程復(fù)雜、試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性存疑，造成兒童專用藥物的短缺，所以對于臨床上尚無專用藥的兒童疾病，醫(yī)生多使用成人用藥品種或開發(fā)其他手段進(jìn)行輔助治療。而這些方法的選用多基于過往經(jīng)驗(yàn)，需要使用大量的臨床樣本進(jìn)行分析考究。這里面就包括了在關(guān)鍵詞分析中顯示出極高頻率的兒科處方、用藥規(guī)律和超說明書用藥等研究重心。第二，我國關(guān)于兒科用藥開發(fā)的研究較少且發(fā)展緩慢。兒科用藥長期處于生產(chǎn)廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。主要原因是兒童藥物劑型紛繁多樣，研發(fā)難度大、成本高、收益周期長，同時兒童用藥對輔料的安全性有更高要求。此外，兒科用藥的適用人群規(guī)模小于成人用藥，投入產(chǎn)出比相應(yīng)也高于成人用藥。所以制藥企業(yè)開發(fā)該類藥物的積極性一直不高。針對兒科藥物研發(fā)面臨的困境，我國陸續(xù)出臺各項(xiàng)鼓勵政策。2011 年國務(wù)院發(fā)布的《中國兒童發(fā)展綱要(2011—2020 年)》提出“鼓勵兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)”。2012 年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》提出“鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發(fā)”[8]；2015 年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》將兒童用藥列入加快審評審批范圍。2016 年《總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見》提出兒童用藥品且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請列入優(yōu)先審評審批的范圍[18]。

綜上所述，國內(nèi)對兒科用藥的研究集中在臨床用藥情況分析，對于兒科用藥開發(fā)的相關(guān)研究尚處于起步階段。相比而言，國外的研究在各個方面都有所發(fā)展。2016 年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書指出：我國兒童藥物不良反應(yīng)率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯誤造成的藥物性損害更嚴(yán)重。鑒于國內(nèi)兒科用藥現(xiàn)狀，國家應(yīng)在鼓勵企業(yè)積極研發(fā)兒童專用劑型和規(guī)格，健全兒童用藥管理的相關(guān)制度，完善兒童臨床用藥規(guī)范，加大對兒童用藥安全宣傳等方面加強(qiáng)兒童用藥管理。同時，還應(yīng)當(dāng)在法律法規(guī)上對兒童用藥的研發(fā)者和生產(chǎn)者給予激勵，讓政策更好實(shí)施，讓企業(yè)實(shí)實(shí)在在享受到政策帶來的紅利[19]。