王 駿，龔 帆，Joana Schr?der，李婷婷，潘衛(wèi)東

缺血性腦卒中占腦卒中的60%～70%，在中老年人中發(fā)病率較高，已經(jīng)成為我國第一位死亡原因，具有較高的致殘率，一直缺乏有效的治療手段，一旦致殘會給家庭與社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。從2013年起根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]要求對發(fā)病在4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中病人進(jìn)行靜脈溶栓治療。由于重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療具有一定的出血風(fēng)險，根據(jù)國內(nèi)外指南要求，缺血性腦卒中靜脈內(nèi)溶栓24 h內(nèi)不推薦使用抗血小板聚集與降纖、抗凝藥物，對于中醫(yī)具有活血化瘀功效的藥物(草藥或成藥)也不推薦使用，常規(guī)是在溶栓24 h(±4 h)復(fù)查頭顱CT或進(jìn)行磁共振成像(MRI)檢查除外顱內(nèi)出血以后，根據(jù)個體情況選擇使用抗血小板、降纖或抗凝以及活血化瘀類中藥[3]。因此，在靜脈溶栓24 h(±4 h)觀察期即使病人病情進(jìn)展也不能使用預(yù)防與治療缺血性腦卒中藥物，存在溶栓后再閉塞的風(fēng)險，也可能延誤治療。我院在靜脈溶栓治療中堅持中西醫(yī)結(jié)合的方針，探索能夠在急性缺血性腦卒中rtPA治療24 h使用的可進(jìn)一步改善病人癥狀的藥物。傳統(tǒng)中醫(yī)藥星蔞承氣湯具有涼血祛瘀、行氣通腑的功效，常用于緩解急性腦梗死病人的臨床癥狀[4]，王永炎院士根據(jù)多年臨床經(jīng)驗，認(rèn)為痰熱腑實證是急性腦梗死的最常見證型[5]，提出腦梗死急性期的治療原則為涼血祛瘀、化痰通腑，使用星蔞承氣湯治療急性腦梗死取得了良好的臨床效果[6]?；谇叭说慕?jīng)驗和基礎(chǔ)，本研究采用隨機(jī)、對照的方法，觀察急性腦梗死痰熱腑實證病人rtPA溶栓24 h內(nèi)使用加味星蔞承氣湯的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年8月—2019年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科住院治療的缺血性腦卒中病人255例，經(jīng)中醫(yī)辨證為痰熱腑實證型[7]，按照指南[2]要求經(jīng)rtPA溶栓。使用隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為對照組(127例)與治療組(128例)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]中急性腦梗死溶栓適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；中醫(yī)中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與痰熱腑實證證型判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[7]，其中痰熱腑實證是指除中風(fēng)神經(jīng)功能缺損之外，包含以下兩種及以上癥候：①面紅；②煩躁或亢奮；③腹脹或便秘；④黃痰或濃痰或喉中痰鳴；⑤舌尖紅或舌質(zhì)暗紅或有瘀斑；⑥苔黃或黃膩；⑦脈洪大或弦或滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)結(jié)合診斷以及證型的判斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病在4.5 h內(nèi)完成rtPA溶栓治療；③年齡18～85歲；④病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①溶栓前確診為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)者；②由腦血管炎、腫瘤或寄生蟲等引起的腦卒中樣發(fā)作者；③合并有嚴(yán)重心血管疾病、心肌疾病及心力衰竭不適合溶栓者；④肝腎功能損害，即血糖過高時在溶栓時間窗內(nèi)無法降至15 mmol/L以下或血糖過低時無法升至2.7 mmol/L以上者；⑤凝血功能異?；虺鲅獌A向者；⑥近3周有消化道出血、潰瘍以及臟器手術(shù)者；⑦妊娠、哺乳期婦女、精神障礙及過敏體質(zhì)者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) ①治療中發(fā)現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、抵觸服用中藥者；③服用與中藥相關(guān)的藥物過敏者；④死亡者；⑤失訪者。

1.6 治療方法 所有病人均按照指南在時間窗內(nèi)進(jìn)行rtPA溶栓治療，具體如下：根據(jù)病人體質(zhì)量計算阿替普酶(商品名：愛通立，勃林格殷格翰公司生產(chǎn))的用藥總劑量(0.9 mg/kg)，先在1 min之內(nèi)靜脈推注總劑量的10%，剩余劑量利用控制閥在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈輸注完，同時密切關(guān)注全身出血情況以及心率、血壓等生命體征。溶栓之后兩組病人均按照臨床指南進(jìn)行治療[2]，包括控制血壓和血糖、穩(wěn)定電解質(zhì)，同時進(jìn)行強(qiáng)化降脂、護(hù)胃等治療，在rtPA溶栓24 h(±4 h)復(fù)查頭顱CT或MRI，確定無顱內(nèi)出血后選用抗血小板聚集、降纖或抗凝等治療等。對照組病人靜脈溶栓后給予常規(guī)西醫(yī)治療，如控制血壓、血脂和血糖，神經(jīng)保護(hù)以及溶栓24 h后抗血小板聚集、抗凝等[2]。住院觀察10 d，隨訪90 d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，在溶栓當(dāng)日(24 h之內(nèi))加用加味星蔞承氣湯治療，組方：全瓜蔞15 g，膽南星12 g，大黃3 g，厚樸10 g，枳實10 g，郁金10 g，地龍12 g，丹參15 g，白術(shù)12 g。每日1劑，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎制，每劑100 mL，早晚分服，昏迷不醒、吞咽障礙病人采用鼻飼。用藥10 d，住院觀察10 d，隨訪90 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 主要臨床評價指標(biāo) 溶栓前(即入組當(dāng)天)、溶栓10 d、隨訪90 d時進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[8]、改良Rankin量表(mRS)評分[8]，并且計算mRS評分在0～2分內(nèi)的病人所占百分比。

1.7.2 次要臨床評價指標(biāo) 觀察兩組溶栓后顱內(nèi)出血例數(shù)、隨訪90 d內(nèi)再發(fā)腦梗死情況。

1.7.3 安全性指標(biāo) 觀察兩組溶栓前與溶栓治療10 d后與隨訪90 d時的血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能等實驗室指標(biāo)，并且以心率、血壓作為治療后的安全性指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 在臨床觀察結(jié)束時，治療組有1例病人因心力衰竭合并呼吸衰竭死亡，1例病人因嚴(yán)重肺部感染死亡，1例病人無法忍受口服中藥湯劑中斷治療；失訪4例，治療組共有121例病人完成最后臨床評價；對照組1例因嚴(yán)重肺部感染合并呼吸衰竭死亡，1例因不明原因消化道出血伴腎衰竭死亡，失訪1例，對照組最終有124例病人完成臨床觀察。兩組病人的性別比例、年齡、血壓、血糖以及既往心腦血管病史、腦梗死發(fā)病部位、發(fā)病-溶栓時間窗比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 臨床療效評價

2.2.1 主要療效指標(biāo) 兩組溶栓前NIHSS評分及mRS評分在0～2分內(nèi)病人的百分比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。溶栓后10 d、隨訪90 d時，與溶栓前比較，兩組NIHSS評分明顯降低(P<0.05)，mRS評分在0～2分內(nèi)病人的百分比明顯增加(P<0.05)；治療組隨訪90 d時NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，mRS評分在0～2內(nèi)病人的百分比高于對照組(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 兩組溶栓前后NIHSS評分比較(±s) 單位：分

表3 兩組mRS評分在0～2分內(nèi)病人的百分比比較 單位：%

2.2.2 次要療效指標(biāo) 兩組溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組再發(fā)腦梗死發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組溶栓后顱內(nèi)出血、再發(fā)腦梗死發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.3 安全性評價 兩組溶栓前、溶栓后10 d、隨訪90 d時的血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能等實驗室指標(biāo)未見明顯差異，未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的血、尿、便常規(guī)異常以及心、肝、腎功能損害，也無相關(guān)的心率與血壓波動以及異常。

3 討 論

急性腦梗死靜脈內(nèi)溶栓治療是近10年來治療急性腦梗死較為有效的治療方法，能夠通過靜脈溶栓藥物溶解引起腦梗死的血栓，最大限度地恢復(fù)腦的正常功能。但是由于溶栓后凝血功能降低、出血風(fēng)險較高，一般在rtPA溶栓后24 h內(nèi)除了對癥處理外，即使癥狀加重但不推薦使用具有抗栓作用的治療藥物[9]。rtPA治療后仍有血管再閉塞的可能。因此，基于以病人癥狀為中心，如何在西醫(yī)溶栓治療的限制下，既不增加臨床風(fēng)險又能有機(jī)結(jié)合中醫(yī)藥進(jìn)行積極的輔助治療[10]，并且能預(yù)防rtPA溶栓后的并發(fā)癥仍是目前急需解決的課題。近期的臨床研究提示，在急性腦梗死溶栓前使用中醫(yī)活血化瘀類藥物對rtPA溶栓有積極療效，不會因活血化瘀增加任何部位的出血風(fēng)險[11]。本研究也提示在溶栓后24 h內(nèi)使用具有涼血活血、化瘀導(dǎo)滯的加味星蔞承氣湯能明顯改善經(jīng)rtPA溶栓治療的急性腦梗死病人的預(yù)后，降低溶栓后腦血管再閉塞的發(fā)生率，改善病人90 d時的運(yùn)動功能。證實加味星蔞承氣湯對病人的后期康復(fù)和生活質(zhì)量改善有益。

急性腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，痰熱腑實證是中風(fēng)急性期常見證型，見于各種原因所致風(fēng)陽痰火內(nèi)閉神竅，風(fēng)痰上擾，痰熱阻滯，腑氣不通。中醫(yī)認(rèn)為邪氣作祟為疾病的主要原因，且同熱、痰等因素密切相關(guān)；病人機(jī)體的氣血運(yùn)行受痰邪影響，若痰阻于脈道，可阻礙氣機(jī)升降，進(jìn)而誘發(fā)氣血運(yùn)行不暢，氣血在脈道凝滯而瘀阻腦絡(luò)。中醫(yī)治療急性腦梗死痰熱腑實證病人應(yīng)當(dāng)聯(lián)合化痰、祛瘀、清熱的方法，減輕機(jī)體內(nèi)生毒邪對腦絡(luò)的損傷[12]。加味星蔞承氣湯以經(jīng)方為基礎(chǔ)，根據(jù)臨床實際加減應(yīng)用，方中全瓜蔞能夠解熱祛痰、散結(jié)利濕；膽南星具有燥濕化痰、清熱息風(fēng)的功效，兩者相配能夠祛中焦之濁邪。生大黃能夠峻下熱結(jié)、涼血化瘀；厚樸燥濕消痰、下氣除滿；枳實破氣消積、化痰散痞，與厚樸、大黃三藥合用，共使氣行結(jié)開，便通熱清，濁降清升，邪氣得去，正氣得復(fù)；郁金為血中之氣藥，具有理氣化瘀之功效；地龍清熱息風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)，對痰熱瘀阻甚有功效；白術(shù)護(hù)中和胃，培補(bǔ)中氣。全方清熱化痰、通腑祛邪、活血通絡(luò)，改善溶栓后急性腦梗死病人的全身癥狀[4-6]。本研究中加味星蔞承氣湯的早期應(yīng)用，可有效改善中醫(yī)證候、改善神經(jīng)功能缺損、提高生活質(zhì)量、降低血黏度，以及抑制腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷。

研究表明rtPA溶栓的腦出血發(fā)生率僅為6%[3]，并與溶栓中的各項因素密切相關(guān)[13]。本研究中兩組溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這說明顱內(nèi)出血一般都是在溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生，中藥治療還未充分起效，但治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率略低于對照組。是否加味星蔞承氣湯能降低溶栓病人的腦出血風(fēng)險，還需進(jìn)一步研究證實。

本臨床研究尚存在一定的不足之處，首先，兩組病人在10 d內(nèi)使用中藥有嚴(yán)格規(guī)定，只有治療組使用加味星蔞承氣湯，對照組僅使用西藥，在臨床試驗最初設(shè)計時，規(guī)定了病人10～90 d使用具有活血化瘀作用的中成藥，即治療組可以根據(jù)癥狀或醫(yī)師要求服用或靜脈輸注具有活血化瘀功效的中成藥，而對照組限制使用，但是根據(jù)我國目前醫(yī)療環(huán)境，并不是只有腦梗死病人使用活血化瘀類中藥[11]，包括心臟疾病、周圍神經(jīng)病、眼科疾病等均使用活血化瘀藥物，在長達(dá)90 d隨訪中所有病人都無法避免使用此類藥物，而且也很難定義使用幾天或多少劑量活血化瘀藥物算是脫落，因此，在試驗中期即10～90 d采取開放治療，類似真實世界臨床研究的方法，按需使用藥物，可能對試驗結(jié)果有所影響。其次，在急性腦梗死溶栓治療期間，采用口服中藥湯劑，有吞咽困難的病人及家屬大多拒絕入組，因此，在急性腦梗死rtPA溶栓后入組時吞咽困難的病人較少，納入的急性腦梗死病人不夠全面。再次，是非盲法臨床觀察，治療效果不能排除一定的暗示性效果，可能會有一定療效差異。

星蔞承氣湯是中醫(yī)經(jīng)典處方，對于痰熱腑實型急性腦梗死病人有著明顯的療效[14]。本研究提示在rtPA溶栓24 h內(nèi)使用加味星蔞承氣湯可以減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度，促進(jìn)臨床癥候改善和神經(jīng)功能的恢復(fù)。