潘鋒

“BEST 2020第7屆拜耳腫瘤高峰論壇”7月26日在線上舉行，來自我國肝癌、腎癌、結(jié)直腸癌、泌尿腫瘤等領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者相聚云端，解讀學(xué)術(shù)前沿進(jìn)展，分享臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，探索未來發(fā)展方向，以期進(jìn)一步推動我國腫瘤診療事業(yè)發(fā)展。大會主席、中國工程院院士孫燕教授在致辭中表示，近20年我國抗腫瘤藥物發(fā)展迅速，多個國產(chǎn)獲批上市的新藥填補(bǔ)了腎癌、肝癌、晚期結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的空白，具有十分重要的歷史意義。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長、腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任郭軍教授在題為《快速進(jìn)展的晚期腎癌治療中的思考》指出，近年來晚期腎癌的藥物治療快速發(fā)展，提升了治療效果，晚期腎癌整體預(yù)后獲得改善得益于藥物等多學(xué)科的綜合治療，但仍有許多值得思考和探索的問題。

在日前舉行的2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，由郭軍教授領(lǐng)銜開展的“特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期黏膜黑色素瘤的Ⅰb期臨床研究”（CT13研究）更新結(jié)果，成功入選2020ASCO年會口頭報告，這一中國原創(chuàng)的黏膜黑色素瘤免疫聯(lián)合療法有效率高達(dá)50%，彰顯中國學(xué)者在黑色素瘤領(lǐng)域不斷提高的國際影響力。

一線治療需權(quán)衡獲益人群

郭軍教授在報告中首先回顧了腎癌藥物治療的發(fā)展歷史。1992～2005年是細(xì)胞因子治療時代，自2006年索拉非尼開始用于腎癌治療，2006～2016年是腎癌的靶向治療時代，2017年后腎癌開始步入免疫治療時代。在不同的治療時代，伴隨著晚期腎癌的藥物治療快速發(fā)展，療效不斷獲得提升，一線治療中位總生存期（mOS）達(dá)到47個月，低?；颊?2個月總生存期（OS）百分比達(dá)到73%，二線治療5年生存率達(dá)到26%。郭軍教授指出，晚期腎癌整體預(yù)后獲得改善得益于藥物等多學(xué)科綜合治療，但在快速發(fā)展的今天在晚期腎癌臨床實(shí)踐中仍有許多值得思考的問題，如在免疫治療風(fēng)起云涌的時代，晚期腎癌一線治療是否都需要聯(lián)合免疫，二線治療是否還有標(biāo)準(zhǔn)治療，基因檢測能否帶來晚期腎癌的精準(zhǔn)治療等。

郭軍教授介紹，近5年來免疫及免疫聯(lián)合治療大放異彩，多項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期免疫聯(lián)合一線治療晚期腎癌的臨床研究均顯示出了免疫聯(lián)合治療的優(yōu)勢。晚期腎癌二線免疫治療CheckMate 025研究，免疫聯(lián)合一線的4項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期研究均取得陽性結(jié)果，由此建立了晚期腎癌的一線治療新模式，晚期腎癌新的治療格局初步形成。晚期腎癌雙免疫治療CheckMate 214研究今年公布了42個月的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示中高危人群獲益持續(xù)，低危人群仍然是從靶向治療中獲益。另一項(xiàng)晚期腎癌免疫聯(lián)合靶向KEYNOTE426研究今年公布了24個月的隨訪數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)盡管整體人群獲益，但低危人群并沒有顯著獲益，仍然是以高危人群可從免疫聯(lián)合靶向治療獲益，因此腎癌一線治療需要權(quán)衡分析靶向與免疫治療獲益人群。

郭軍教授認(rèn)為，從作用機(jī)制分析，富血供生物學(xué)特點(diǎn)是腎癌發(fā)展的驅(qū)動機(jī)制，抗血管靶向治療是剛需。IMmotion151研究證實(shí)了抗血管生成治療優(yōu)勢人群，顯示低?；颊咭愿谎転橹鳎庖呦嚓P(guān)效應(yīng)T細(xì)胞以及PD-1表達(dá)低，因此低?；颊叩囊痪€治療仍以靶向藥物治療為主，是抗血管靶向治療的優(yōu)勢人群，不需要聯(lián)合免疫治療。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）2019、2020年版腎癌診療指南和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)中心（NCCN）指南都一致對低危腎癌患者治療的Ⅰ級推薦是靶向藥物。新生血管生成是所有腎癌的特點(diǎn)，因此基于阻斷信號通路的藥物具有抗腫瘤作用機(jī)制，而基于效應(yīng)RTK顯然沒有靶點(diǎn)。研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）誘導(dǎo)的血管生成促進(jìn)了腫瘤的生長，腎透明細(xì)胞癌中VHL失活導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）聚集及下游信號激活，抗血管生成的TKIs是腎透明細(xì)胞癌的主要治療方式。

“基因檢測尚不能帶來對晚期腎癌的精準(zhǔn)治療。”郭軍教授說。

郭軍教授強(qiáng)調(diào)，目前尚未發(fā)現(xiàn)可用于腎癌療效預(yù)測及獲益人群篩選的生物標(biāo)志物，晚期腎癌免疫治療中PD-1是常用指標(biāo)，但PD-1并不能預(yù)測和篩選晚期腎癌，其價值仍存在一定爭議。IMmotion151研究和JVAELIN101研究篩選獲得成功，但KEYNOTE426研究沒有篩選也同樣獲得了成功。此外，以多項(xiàng)分子標(biāo)志物進(jìn)行組合的panel 分析更多是依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)算法而分層，并無標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)用價值，也未發(fā)現(xiàn)其在腎癌領(lǐng)域的實(shí)用價值。ASCO 2020報道了CheckMate 214研究的分子標(biāo)志物分析結(jié)果，無論Angio評分高或低均對免疫聯(lián)合治療的OS無影響，相應(yīng)的分子標(biāo)志物仍在研究探索中。郭軍教授認(rèn)為，臨床特征是最好的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，危險評分是指導(dǎo)腎癌治療的重要參考因素。

二線治療期待新證據(jù)

“與如火如荼的一線治療探索不同的是，近年來尚未形成新的晚期腎癌二線治療推薦，期待基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的新推薦?！惫娊淌谡f。

郭軍教授介紹，雖然建立了晚期腎癌一線治療的新模式，但對于低危腎癌患者靶向治療失敗后或免疫聯(lián)合治療失敗后如何進(jìn)行后續(xù)治療，幾乎所有的現(xiàn)有二線治療模式都還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前低危晚期腎癌靶向治療失敗后，單藥靶向治療仍然是重要的治療選擇，或可選擇單藥免疫治療甚至嘗試靶向聯(lián)合免疫治療。阿昔替尼、卡博替尼、依維莫司單藥治療低危晚期腎癌患者仍是受益群體，侖伐替尼/CM082聯(lián)合依維莫司的單藥免疫治療依然獲益顯著，客觀緩解率（ORR）達(dá)到31%，雖然靶向聯(lián)合免疫暫無相應(yīng)數(shù)據(jù)和臨床研究，但同樣也是重要的發(fā)展方向。

郭軍教授指出，目前對于免疫聯(lián)合治療失敗的患者臨床尚缺乏有效的二線治療方案。研究顯示，免疫治療失敗后二線應(yīng)用雙免疫治療前景黯淡，綜合4項(xiàng)研究數(shù)據(jù)納武單抗+4周期伊匹單抗的雙免治療，在免疫治療失敗后晚期腎癌患者中的ORR只有12%～15%。有研究顯示，免疫聯(lián)合治療失敗后免疫聯(lián)合靶向治療仍然是有可能突破的方向，如侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，其在免疫聯(lián)合治療失敗后的療效顯著，ORR達(dá)到51%，無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到11.3個月。納武單抗+Sitravatinib用于靶向治療失敗后晚期腎癌一期、二期臨床研究效果同樣可喜，客觀緩解率達(dá)到39%，疾病控制率達(dá)到92%，中位無進(jìn)展生存期為10.3個月。研究人員認(rèn)為在一線靶向藥物治療失敗的腎癌患者中，納武單抗+Sitravatinib是具有潛力的二線治療方案，但其有效性和安全性還需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

郭軍教授在報告中總結(jié)道，目前晚期腎癌低?；颊卟恍枰?lián)合免疫治療，二線治療仍然需要有新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來推薦治療方案，基因檢測不能帶來晚期腎癌的精準(zhǔn)治療，預(yù)后評分仍是最佳選擇。

中國原創(chuàng)研究有效率達(dá)50%

黏膜黑色素瘤是黑色素瘤的亞型之一，長期以來都是國際黑色素瘤領(lǐng)域診療的難點(diǎn)，即使是在發(fā)病率較低的歐美地區(qū)黏膜黑色素瘤也同樣面臨治療困境。隨著免疫治療的出現(xiàn)，一些在歐美地區(qū)高發(fā)的皮膚黑色素瘤在使用PD-1藥物治療后，ORR上升到40%～50%，但黏膜黑色素瘤治療的有效率數(shù)據(jù)僅為1%。面對晚期黏膜黑色素瘤這一世界難題中國學(xué)者迎難而上，2017年4月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院由郭軍教授領(lǐng)銜的黑色素瘤團(tuán)隊(duì)開始探索將免疫治療與抗血管治療的聯(lián)合方案用于晚期黏膜黑色素瘤的治療，結(jié)果顯示這一中國原創(chuàng)的治療方案顯著提升了患者的生存獲益。

郭軍教授介紹，此前黏膜黑色素瘤沒有很好的治療方法，既往主要采用化療方案，治療有效率非常低，僅為5%左右。隨著免疫治療的興起，PD-1單抗單藥在部分腫瘤的治療中取得了顯著效果，美國皮膚黑色素瘤患者同樣也有顯著治療作用，有效率達(dá)到50%，但免疫治療單藥在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域的探索也未能取得預(yù)期效果，PD-1單抗單藥在亞洲黏膜黑色素瘤患者效果較差，有效率僅約10%，因此探索更有效的黏膜黑色素瘤治療方法成為一個重要的研究方向。

郭軍教授領(lǐng)銜開展的CT13研究更新結(jié)果成功入選5月29日至5月31日舉行的2020年ASCO年會口頭報告，充分體現(xiàn)出國際腫瘤學(xué)界對這項(xiàng)研究的充分認(rèn)可。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，黏膜黑色素瘤血供豐富，抗血管生成治療具有一定療效，因此借鑒治療腎癌所用的阿昔替尼與免疫治療藥物PD-1單抗聯(lián)合用于治療黏膜黑色素瘤治療，有效率獲得了極大的提升，這一中國原創(chuàng)的黏膜黑色素瘤免疫聯(lián)合治療方案有效率高達(dá)50%，將使更多的中國乃至全球黏膜黑色素瘤患者獲益。

郭軍教授介紹了CT13研究的背景。一方面，相較于皮膚黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤對PD-1抑制劑的反應(yīng)較差，另一方面VEGF具有重要的免疫抑制作用，因此VEGF抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤治療可能會取得更好的療效。2018年12月特瑞普利單抗被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療，CT13研究旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤的安全性和臨床療效。2017年4月～2018年4月共入組33例轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤患者，研究人員對入組的患者給予特瑞普利單抗（1或3 mg/kg，q2w）聯(lián)合阿昔替尼（5 mg，bid）治療，直至疾病進(jìn)展、發(fā)生不可接受的毒性或自愿停藥。每8周進(jìn)行一次療效評估，同時還對PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和基因表達(dá)譜（GEP）等與臨床反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行了評估。

研究結(jié)果顯示，在29例初始治療的轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤患者中，有14例部分緩解（PR），11例疾病穩(wěn)定（SD），ORR達(dá)到48.3%，疾病控制率（DCR）為86.2%。采用免疫治療與抗血管治療聯(lián)合方案治療的患者中位疾病控制時間（DOR）為13.7個月，PFS為7.5個月，OS達(dá)到20.7個月，這樣的療效在以往黏膜黑色素瘤治療中是前所未有的，截至2020年5月21日1例PR患者已經(jīng)變?yōu)橥耆徑猓–R）。此外研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平、TMB在是否獲益人群中沒有顯著差異，8個選定的免疫相關(guān)基因和4個血管生成相關(guān)基因的GEP得分與臨床反應(yīng)密切相關(guān)。研究人員認(rèn)為，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼是轉(zhuǎn)移性黏膜黑色素瘤領(lǐng)域極具前景的治療選擇，免疫相關(guān)基因和血管生成相關(guān)基因的GEP評分可能會用于評估患者對聯(lián)合治療方案的有效性。

提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2005年底郭軍教授組建了國內(nèi)首個黑色素瘤?？撇》?，經(jīng)過十多年的努力，不斷將先進(jìn)治療手段引進(jìn)中國使國內(nèi)眾多黑色素瘤患者獲得新生，在郭軍教授的帶領(lǐng)下中國突破了在國際黑色素瘤領(lǐng)域“零”貢獻(xiàn)的局面，逐步建立起了中國黑色素瘤的規(guī)范診療體系。

郭軍教授介紹說，在美國雖然黏膜黑色素瘤的比例只占黑色素瘤約1%，但美國醫(yī)生在遇到黏膜黑色素瘤時也會試用中國這一治療方案并取得令人驚喜的效果。CT13研究是一項(xiàng)中國原創(chuàng)研究，由于此前的數(shù)據(jù)已在2018年ASCO年會以及國際黑色素瘤年會上進(jìn)行過初步報告，2020年更新的隨訪PFS、OS數(shù)據(jù)更是得到了國際同行的極大關(guān)注?；谥袊难芯拷Y(jié)果，國外黑色素瘤專家在臨床實(shí)踐中也嘗試了CT13研究中免疫與抗血管生成治療聯(lián)合的方案，同樣獲得了較高的PR乃至CR，臨床療效得到國際同行的認(rèn)可。

郭軍教授表示，由于歐美國家黏膜黑色素瘤發(fā)病率較低，肢端和黏膜亞型的總占比不足5%，因此開展臨床研究難度較大。黏膜黑色素瘤在亞洲具有較高的發(fā)病率，亞洲黑色素瘤患者有1/4為黏膜黑色素瘤，亞洲日韓等國家人口較少，發(fā)病率低且收集臨床研究相關(guān)病例較為困難，而中國人口基數(shù)大，肢端和黏膜兩種亞型黑色素瘤的發(fā)病率較高，特別是黏膜黑色素瘤患者更為常見，具有較多的病例，同時，亞洲及我國肢端亞型占黑色素瘤患者的一半以上，因此中國學(xué)者理應(yīng)在肢端和黏膜兩種亞型黑色素瘤研究方面承擔(dān)更多的責(zé)任，作出更多的貢獻(xiàn)，為國際上對這種相對少見的疾病提供可遵循的指南和規(guī)范。盡管CT13研究不是大型隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究，患者數(shù)量有限，但其成果使亞洲黑色素瘤尤其是亞洲常見的黏膜黑色素瘤治療取得巨大進(jìn)步。需要看到的是雖然中國的CT13研究在這一領(lǐng)域暫時處于領(lǐng)先地位，但與國際其他類型皮膚黑色素瘤研究領(lǐng)域相比中國與歐美相比仍存在一定差距，今后還要通過繼續(xù)開展更多臨床研究才能更好地提高我國黑色素瘤的診療水平。

郭軍教授介紹，近年來在CSCO黑色素瘤專業(yè)委員會專家的領(lǐng)導(dǎo)下我國學(xué)者開展了大量臨床試驗(yàn)，為有效治療黏膜黑色素瘤積累了更多的證據(jù)，未來也將開展更多研究?；诋?dāng)前已有的研究證據(jù)，黏膜黑色素瘤的輔助治療已經(jīng)寫入很多國家相關(guān)治療指南，CT13研究提出的阿昔替尼聯(lián)合PD-1單抗用于黏膜黑色素瘤的一線治療地位也將得到肯定。2020年ASCO年會的口頭報告是一項(xiàng)Ⅰb期研究結(jié)果，同時Ⅱ期和Ⅲ期研究也正在布局和啟動中，相信未來的研究結(jié)果將為我國及國際指南的制定提供非常重要的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，在國際指南中留下更多的中國證據(jù)。期待在黏膜黑色素瘤的國際指南中，無論是從新輔助治療到手術(shù)治療再到輔助治療，以及晚期患者的一線、二線甚至三線治療都能貢獻(xiàn)更多中國證據(jù)，每一步都能提供來自中國的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，讓國際指南最終建立在中國的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之上。

郭軍教授認(rèn)為，臨床試驗(yàn)首先要保持創(chuàng)新性思維，第二要保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)，第三研究結(jié)論要經(jīng)得住推敲，試驗(yàn)?zāi)軌蛑貜?fù)，結(jié)果能夠被驗(yàn)證并最終得到同行的認(rèn)可。即使是病例不多規(guī)模較小的臨床試驗(yàn)也要保證數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、嚴(yán)謹(jǐn)客觀，因?yàn)檫@樣的小樣本研究同樣代表的是一種新思維、新治療方式，具有一定的突破性意義，將來通過開展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)可以對創(chuàng)新的方案給予進(jìn)一步的驗(yàn)證。

專家簡介

郭軍，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任。中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）執(zhí)委會委員，CSCO黑色素瘤專家委員會主任委員，CSCO腎癌專家委員會主任委員，國際黑色素瘤研究聯(lián)盟亞太地區(qū)主席?！禢CCN腎癌診治指南中國版》執(zhí)筆人，《中國黑色素瘤診治共識》《中國黑色素瘤診治指南》編寫組執(zhí)筆人，入選教育部 “新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃”等。