王金東 周田田 陳曉芹

[摘要] 目的 研究首發(fā)精神分裂癥患者血清中神經調節(jié)蛋白-1（NRG-1）水平、腦電圖γ活動及認知功能的相關性。 方法 隨機選取2018年1月—2019年8月于山東省青島市精神衛(wèi)生中心（以下簡稱“我院”）就診的首發(fā)精神分裂癥患者80例作為研究組，另選取同期我院健康體檢人群50名作為對照組。檢測兩組血清NRG-1水平及腦電圖γ活動情況，使用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評估研究組病情，采用MATRICS公認認知成套測驗（MCCB）評估兩組認知功能，分析研究組NRG-1水平、腦電圖γ活動及認知功能的關系。 結果 研究組血清NRG-1水平和腦電圖γ活動陽性比例高于對照組，而MCCB中的處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決得分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。與腦電圖γ活動陰性患者比較，腦電圖γ活動陽性患者NRG-1水平及MCCB各因子得分（處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決）均降低，而PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。研究組NRG-1水平與語言記憶及推理解決得分呈正相關（r = 0.433、0.554，P < 0.01），與PANSS總分呈負相關（r = -0.584，P < 0.01）。研究組腦電圖γ活動與NRG-1水平、語言記憶及推理解決得分呈負相關（r = -0.520、-0.610、-0.541，P < 0.01），與PANSS總分呈正相關（r = 0.687，P < 0.01）。 結論 首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG-1水平明顯降低，腦電圖γ活動明顯增多，且二者與患者病情及認知功能均有明顯的相關性，臨床可據此給予患者早期個性化治療。

[關鍵詞] 精神分裂癥;神經調節(jié)蛋白-1;腦電圖γ活動;認知功能;相關性

[中圖分類號] R749.3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（b）-0057-05

[Abstract] Objective To investigate the correlation among serum neuregulin-1 （NRG-1） level， EEG γ activity and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 80 first-episode schizophrenic patients admitted to Qingdao Mental Health Center， Shandong Province （hereinafter referred to as “our hospital”） from January 2018 to August 2019 were randomly selected as the study group， and another 50 healthy people who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The serum NRG-1 level and EEG γ activity of the two groups were detected. The condition of the study group was evaluated by the positive and negative symptom scale （PANSS）， and the cognitive function of the two groups was evaluated by the MATRICS recognized cognitive battery test （MCCB）. The correlation among NRG-1 level， EEG γ activity and cognitive function in the study group was analyzed. Results The NRG-1 level and the positive proportion of EEG γ activity in the study group were higher than those in the control group， while the processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution scores in the MCCB were all lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. Compared with patients with EEG γ activity in negative， the NRG-1 level and each MCCB factor scores （processing speed， attention alertness， working memory， verbal memory， visual memory and reasoning resolution） of patients with positive EEG γ activity were all decreased， and PANSS spirit of positive symptoms， negative symptoms， general psychopathology and total score were all increased， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The level of NRG-1 in the study group was positively correlated with the score of verbal memory and reasoning resolution （r = 0.433， 0.554; P < 0.01）， but negatively correlated with the total score of PANSS （r = -0.584， P < 0.01）. The EEG γ activity in the study group was negatively correlated with NRG-1 level， verbal memory and reasoning resolution score （r = -0.520， -0.610， -0.541; P < 0.01）， but positively correlated with the total score of PANSS （r = 0.687; P < 0.01）. Conclusion In patients with first-onset schizophrenia， the level of serum NRG-1 is significantly decreased， and the EEG γ activity is significantly increased. Both of them are significantly related to the patients′ condition and cognitive function， patients can be given early personalized treatment clinically.

[Key words] Schizophrenia; Neuregulin-1; EEG γ activity; Cognitive function; Correlation

精神分裂癥是一種病因復雜的重型精神類疾病，可能與微效基因協(xié)同促發(fā)及生活環(huán)境有關，臨床表現為陽性和陰性癥狀及認知功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，因此，早期評估病情及預測認知功能損害程度至關重要[1-2]。神經調節(jié)蛋白-1（NRG-1）是一種多肽類物質，其在神經系統(tǒng)的分化發(fā)育及神經肌肉接頭的生長形成過程中起著不可或缺的作用[3]。NRG-1參與了精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展，特別是在認知功能損害方面起著關鍵作用，其可能與認知功能損害密切相關。此外，精神類疾病腦網絡活動的探索一直是必備過程，其中精神分裂癥患者腦電圖γ活動一直是研究熱點，其電生理活動的強弱也與患者認知功能的改變關系密切。目前，精神分裂癥患者血清NRG-1水平、腦電圖γ活動及認知功能的相互關系研究較少，因此本研究通過分析三者之間的相關性，以期為患者的早期診治提供充分的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2018年1月—2019年8月在山東省青島市精神衛(wèi)生中心（以下簡稱“我院”）就診的首發(fā)精神分裂癥患者80例作為研究對象，設為研究組。納入標準：①年齡18～35歲;②初中及以上文化水平;③符合精神分裂癥的診斷相關指南中的診斷標準[4];④首次發(fā)病。排除標準：①腦炎、癲癇及腦神經發(fā)育不良等疾病;②腦部外傷、腫瘤等疾病;③藥物濫用史;④嚴重心肝腎肺等重要器官功能障礙;⑤使用過抗精神類藥物。另選取同期于我院體檢的健康者50名作為對照組，納入標準：18～35歲;初中文化水平以上。排除標準：有精神類疾病史及家族史。所有入組對象均簽署知情同意書，本研究已通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 NRG-1水平的測定

采集入組對象清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置15 min后以3000 r/min的速度離心15 min（離心半徑13 cm），分離血清，保存于-80℃的冰箱中備用。使用酶聯免疫吸附法檢測血清NRG-1的水平，檢測試劑盒購于美國Merck Millil-pore公司（生產批號：20171128）。

1.3 腦電圖γ活動的測定

使用EEG-1200C腦電圖儀（上海伊沐醫(yī)療器械有限公司）檢測入組對象腦電活動，被檢查者前一日清洗頭發(fā)以減少皮膚電阻，于清醒狀態(tài)下在安靜、光線柔和的環(huán)境內檢測靜息狀態(tài)下的腦電圖。電極放置參照國際10～20系統(tǒng)標準[5]，以時頻分析法采集被檢查者前額葉導聯中的γ活動情況、腦電γ波≥40 Hz定義為陽性。經檢測，研究組中腦電γ波陽性55例，陰性25例。對照組中腦電γ波陽性11例，陰性39例。

1.4 病情及認知功能評估

使用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[6]評估患者病情，其中包括陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理，每個子項目為7分，各項分數越高精神癥狀越嚴重。使用MATRICS公認認知成套測驗（MCCB）[7]評估患者認知功能，其包括6個神經認知（處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決能力），得分越低患者認知功能越差。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson線性相關或Spearman秩相關分析NRG-1水平、腦電圖γ活動及認知功能的相關性。所有P值均為雙側檢測，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料、NRG-1水平、腦電圖γ活動及認知功能的比較

研究組NRG-1水平和腦電圖γ活動陽性比例均高于對照組，而MCCB中的處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決得分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），兩組年齡、性別、文化程度、吸煙史及飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 研究組腦電圖γ活動陽性/陰性患者相關指標比較

與腦電圖γ活動陰性患者比較，腦電圖γ活動陽性患者血清NRG-1水平及MCCB各因子得分（處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決）均降低，而PANSS陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理及總分均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 研究組NRG-1水平與病情及認知功能的相關性

研究組NRG-1水平與語言記憶（r = 0.433，P < 0.01）及推理解決得分（r = 0.554，P < 0.01）呈正相關，與PANSS總分（r = -0.584，P < 0.01）呈負相關。見圖1。

2.4 研究組腦電圖γ活動與NRG-1水平、認知功能及病情的相關性

研究組腦電圖γ活動與NRG-1水平（r = -0.520， P < 0.01）、語言記憶（r = -0.610，P < 0.01）及推理解決得分（r = -0.541，P < 0.01）呈負相關，與PANSS總分呈正相關（r = 0.687，P < 0.01）。見圖2。

3 討論

精神分裂癥是一種慢性復雜性精神類疾病，發(fā)病率較高，嚴重影響患者的生命健康及生活質量。認知功能障礙是獨立于精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀之外的臨床表現，部分研究顯示[8]，患者常常首先表現出認知功能損傷，這可能提示認知功能異常是患者神經損傷及發(fā)育異常的標志。本研究顯示初發(fā)精神分裂癥患者MCCB量表中的處理速度、注意警覺、工作記憶、語言記憶、視覺記憶及推理解決得分低于對照組，此結果提示，患者在發(fā)病初期就存在各種認知功能障礙，包括學習、記憶及思維能力等。認知功能障礙常貫穿于患者病情發(fā)展的全程，嚴重影響患者的預后，文獻研究顯示[9]，精神分裂癥存在廣泛的認知功能性損害，主要表現為學習、記憶、注意力及執(zhí)行力等，這與本研究結果也相呼應。因此，對于首發(fā)精神分裂癥患者也應該積極評估患者認知功能，及早給予有效措施以改善患者預后。

NRG-1是機體各類細胞增殖、分化必不可少的生物因子，其參與神經元生長、修復及遷移等眾多過程[10]。本研究結果提示，患者血清中NRG-1水平降低，且其與認知功能中的語言記憶和推理解決能力得分呈正相關，而與PANSS總分呈負相關，提示患者血清中NRG-1水平越低，患者認知功能損害越嚴重，其臨床癥狀總得分越高。張慧慧等[11]的研究顯示精神分裂癥患者血清中NRG-1水平與PANSS總分呈負相關，并表明患者病情的嚴重程度與神經損害及營養(yǎng)不良有關;王亞康等[12]的研究也顯示首發(fā)精神分裂癥患者血清NRG-1水平與患者的言語記憶功能呈正相關，且與PANSS總分呈明顯的負相關，這都說明NRG-1與精神分裂密切相關。外循環(huán)中的NRG-1可通過細胞膜受體介導進入腦內，其外周血中的濃度可反應中樞內的水平[13]。一項NRG基因敲除鼠實驗[14]發(fā)現小鼠腦內交感及副交感神經發(fā)育存在缺陷，神經發(fā)育早期NRG-1就發(fā)揮重要作用，其可促進神經元的分化存活，并調控神經前體細胞遷移，還可誘導神經突觸的生成[15]。此外，NRG-1還與神經肌肉接頭的形成密切相關，其介導了AChR亞單位的轉錄，對AChR門控通道離子的形成意義重大[16]。當機體內NRG-1水平下降時，神經系統(tǒng)受損，容易并發(fā)精神類疾病，精神分裂癥尤為常見，其水平下降的程度可反映神經損害程度，臨床中可及時檢測其水平以便及時了解患者病情變化。

精神分裂癥患者腦部會出現電生理活動異常，本研究發(fā)現首發(fā)精神分裂癥患者腦電圖γ活動明顯高于健康人群，且其與NRG-1水平、認知功能中的語言記憶及推理解決得分呈負相關，而與PANSS總分呈正相關，此結果提示精神分裂癥患者腦電活動并不是獨立的，而是與患者體內生化機制相互聯系。Zhou等[17]的研究顯示精神分裂癥患者腦電圖γ活動與PANSS總分呈正相關，提示患者病情程度與腦部電生理活動密切相關，還有報道顯示[18]患者腦電圖γ活動與患者的幻覺損害密切相關，王亞萍等[19]的研究也顯示精神分裂癥患者腦電γ活動與NRG-1及認知功能呈負相關，這與本研究結果相同。NRG-1和其受體ErbB4通路及多巴胺通路通過調控γ-GABA陽性神經元，調控腦內γ活動振幅頻率，這些受體的部位都處于人體腦認知活動網絡結構的重要部位，此二者發(fā)生異?？赡軙鹫J知功能的改變[20-22]，還有一種可能是患者NRG-1和腦內電活動通過某種未知的共同途徑去參與患者認知功能障礙的發(fā)生，未來有待進一步研究。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者血清中NRG-1水平明顯降低，腦電圖γ活動明顯增多，且二者與患者病情及認知功能均有明顯的相關性，臨床可據此及早判斷患者病情及認知功能損害并給予相應有效的治療措施。

[參考文獻]

[1] ?李婷，康敏敏，黃正元，等.首發(fā)精神分裂癥血清神經調節(jié)蛋白-1、腦電圖γ活動及認知功能相關研究[J].中國神經精神疾病雜志，2019，45（7）：390-394.

[2] ?宋雙，鐘鏑，陳洪蘋.NRG-1亞型及相關信號通路在周圍神經疾病中的研究[J].腦與神經疾病雜志，2017，25（12）：790-792.

[3] ?Jo JY，Shin DH，Han JY. Abstract 3989：Dual targeting of ErbB2/ErbB3 for treatment of SCL3A2-NRG1-mediated lung cancer [J]. Cancer Res，2018，78（13 Supplement）：3989.

[4] ?王心剛.神經電生理診斷技術規(guī)范（續(xù)）[J].現代電生理學雜志，2017，24（4）：228-251.

[5] ?單廣振，陳偉，鄭娟.抗γ-氨基丁酸B型受體腦炎患者的臨床及腦電圖特征分析[J].中華診斷學電子雜志，2017， 5（3）：200-204.

[6] ?Xia D，Le LP，Iafrate AJ，et al. KIF13B-NRG1 Gene Fusion and KRAS Amplification in a Case of Natural Progression of Lung Cancer [J]. Int J Surg Pathol，2017，25（3）：238-240.

[7] ?趙曉鑫，姚晶晶，李玉晶，等.首發(fā)未服藥精神分裂癥患者白質異常與面孔情緒認知障礙的關聯研究[J].中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，2018，27（1）：40-46.

[8] ?盧韜，歐陽梅，易詠紅.神經調節(jié)蛋白1受體ErbB4在FMR1基因敲除小鼠腦組織中的表達變化及意義[J].中華神經醫(yī)學雜志，2017，16（11）：1134-1138.

[9] ?Jiang Y，McCombs JS，Park SH. A Retrospective Cohort Study of Acute Kidney Injury Risk Associated with Antipsychotics [J]. CNS drugs，2017，31（4）：319-326.

[10] ?Trombetta D，Rossi G，Sparaneo A，et al. Abstract 494：Frequent NRG1 genomic rearrangements in invasive mucinous adenocarcinoma from caucasian patients [J]. Cancer Res，2017，77（13 Supplement）：494.

[11] ?張慧慧，孫艷艷，李國忠，等.神經調節(jié)蛋白1與周圍神經疾病的研究進展[J].神經疾病與精神衛(wèi)生，2015（4）：410-412.

[12] ?王亞康，朱超，羅卓荊.NRG-1參與髓鞘再生及修復的研究進展[J].神經解剖學雜志，2015，31（3）：382-386.

[13] ?Seeck M，Koessler L，Bast T，et al. The standardized EEG electrode array of the IFCN [J]. Clin Neurophysiol，2017， 128（10）：2070-2077.

[14] ?張程程，谷曉楚，王強，等.首發(fā)精神分裂癥患者認知功能和臨床特征與腦源性生長因子基因Val66Met多態(tài)性的相關性[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2017，34（4）：592-596.

[15] ?Kenyon LK，Farris JP，Aldrich NJ，et al. Does power mobility training impact a child′s mastery motivation and spectrum of EEG activity？ An exploratory project [J]. Disabil Rehabil Assist Technol，2018，13（7）：665-673.

[16] ?Lai X，Zhong L，Fu HX，et al. Effects of neuregulin-1 on autonomic nervous system remodeling post-myocardial infarction in a rat model [J]. Neural Regen Res，2017，12（11）：1905-1910.

[17] ?Zhou Q，Wang L，Wang X，et al. Effect of neuregulin-1 on heart function and inflammatory mediators in rats with sepsis [J]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2018，30（2）：140-144.

[18] ?Naqvi HA，Huma S，Waseem H，et al. Association between a single nucleotide polymorphism in neuregulin-1 and schizophrenia in Pakistani patients [J]. J Pak Med Assoc，2018，68（5）：747-752.

[19] ?王亞萍，張佩芬，袁秀霞，等.氧化應激在首發(fā)精神分裂癥認知功能損害中的作用[J].中華醫(yī)學雜志，2019，99（1）：9-13.

[20] ?嚴文瓊，廖湘交，陳立勇，等.舒肝解郁膠囊聯合喹硫平治療首發(fā)精神分裂癥的療效及對氧化應激水平的影響[J].中國醫(yī)藥科學，2019，9（16）：79-83.

[21] ?徐曉津，房茂勝，繆楹，等.長期應用棕櫚酸帕利哌酮治療精神分裂癥患者對其臨床癥狀和內分泌代謝的影響[J].疑難病雜志，2019，18（4）：344-347，357.

[22] ?McKay JH，Tatum WO. Artifact Mimicking Ictal Epileptiform Activity in EEG [J]. J Clin Neurophysiol，2019，36（4）：275-288.

（收稿日期：2020-01-06）