陳珉珉 唐小鵬 吳澤君

[摘要]目的 對(duì)國(guó)內(nèi)上市的鹽酸地芬尼多片與原研片的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行對(duì)比分析。方法 采用《中華人民共和國(guó)藥典》2015版二部收載的鹽酸地芬尼多片有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，對(duì)其進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)結(jié)合強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)比分析其有關(guān)物質(zhì)情況。結(jié)果 雜質(zhì)Ⅰ的檢出限為2.8 ng，定量限為9.7 ng;鹽酸地芬尼多溶液在18 h內(nèi)穩(wěn)定，各雜質(zhì)及主峰峰面積相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均<2%;雜質(zhì)Ⅰ質(zhì)量濃度在0.4829～48.2900 μg/ml范圍內(nèi)與峰面積線(xiàn)性良好（R2=1）;雜質(zhì)Ⅰ精密度試驗(yàn)，峰面積RSD為4.2%（n=12）;雜質(zhì)Ⅰ平均回收率（n=6）為102.6%，RSD為2.0%;國(guó)內(nèi)首仿廠家的兩批次片劑未檢出雜質(zhì)，另一批檢出已知雜質(zhì)Ⅰ，含量為0.14%;原研廠家兩批次未檢出雜質(zhì)，另一批檢出雜質(zhì)Ⅰ，含量為0.10%;其他三個(gè)廠家的片劑均檢出雜質(zhì)Ⅰ，含量在0.2%～0.5%內(nèi)。國(guó)內(nèi)首仿廠家與原研廠家片劑在光照、氧化、熱及堿破壞條件下有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化，在酸破壞條件下主峰降解明顯，降解15%，雜質(zhì)Ⅰ增加15%。結(jié)論 國(guó)內(nèi)首仿廠家與原研廠家片劑有關(guān)物質(zhì)一致，且在強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)降解行為一致;另三家企業(yè)片劑的已知雜質(zhì)Ⅰ含量較原研廠家偏高2～5倍。

[關(guān)鍵詞]鹽酸地芬尼多片;有關(guān)物質(zhì);高效液相色譜法;鹽酸地芬尼多

[中圖分類(lèi)號(hào)] R917 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）8（c）-0041-05

[Abstract] Objective To evaluate the consistency of related substances between the domestically marketed Difenidol Hydrochloride Tablets and reference preparations. Methods The related substances of Difenidol Hydrochloride Tablets were determined and evaluated according to the official quality standard recorded in Pharmacopoeia of the People′s Republic （2015 edition， version 2）. The forced degradation test was also carried out. Results The detection limit of impurity Ⅰ was 2.8 ng， and the quantitative limit was 9.7 ng. The solution of Difenidol Hydrochloride was stable in 18 hours， and the relative standard deviation （RSD） of impurities and main peak area was less than 2%. The linearity range of impurity Ⅰ was 0.4829-48.2900 μg/ml （R2=1）. In the precision test of impurity Ⅰ， the RSD of peak area was 4.2% （n=12）. The average recovery of impurity Ⅰ （n=6） was 102.6%， and RSD was 2.0%. No impurities were detected in two batch tablets of the first domestic manufacturer. The content of impurities Ⅰ was 0.14% in another batch. No impurities were detected in two batch tablets of the original manufacturer. The content of impurities Ⅰ was 0.10% in another batch. The content of impurities Ⅰ was among 0.2%-0.5% in the other three domestic manufacturers′ tablets. Under the conditions of light， oxidation， heat and alkaline damage， there was no significant change in the related substances between the first domestic imitator and the original manufacturer′s tablets. Under the acid damage condition， the degradation of the main peak was 15%， and the increase of impurity Ⅰ was 15%. Conclusion Impurity profiling of the first generic preparations is consistent with the reference preparations. For other three domestic manufacturers， impurity Ⅰ content is 2-5 times higher than that of the reference preparations.

[Key words] Difenidol Hydrochloride Tablets; Related substances; High performance liqiud chromatography; Difenidol Hydrochloride

鹽酸地芬尼多片收載于《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）2015年版二部[1]，用于防治多種原因引起的眩暈、惡心、嘔吐，屬甲類(lèi)非處方藥（over the counter，OTC）品種，入選國(guó)家基本藥物目錄[2]。原研片生產(chǎn)廠家是日本新藥工業(yè)株式會(huì)社，該藥于20世紀(jì)80年代由湖南千金湘江藥業(yè)有限公司率先仿制成功，目前其片劑市場(chǎng)占有率達(dá)70%。2016年5月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布“關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》有關(guān)事項(xiàng)的公告”明確規(guī)定鹽酸地芬尼多片在公布的2018年底須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)289個(gè)品種目錄位列95號(hào)。除體外溶出一致性外[3]，有關(guān)物質(zhì)一致性也是仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的重要組成部分[4-7]。目前鹽酸地芬尼多片有關(guān)物質(zhì)方面已有的研究[8-13]主要是國(guó)內(nèi)仿制片雜質(zhì)的情況，并沒(méi)有分析原研片的有關(guān)物質(zhì)，且沒(méi)有進(jìn)行兩者對(duì)比分析其有關(guān)物質(zhì)情況，無(wú)法判斷仿制品與原研品有關(guān)物質(zhì)是否具有一致性。本研究收集了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上該品種的幾個(gè)批次產(chǎn)品和原研片，參照國(guó)家發(fā)布的《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文獻(xiàn)資料[14-16]，對(duì)鹽酸地芬尼多片、原研片按照《中國(guó)藥典》[1]收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定了有關(guān)物質(zhì)，分析其有關(guān)物質(zhì)情況。

1儀器與試藥

1.1儀器

Ultimate3000高效液相色譜儀（配有DIONEX二極管陣列檢測(cè)器，賽默飛世爾科技有限公司）;MS205DU電子分析天平（感量為0.1 mg和0.01 mg，梅特勒-托利多有限公司）。

1.2試藥

鹽酸地芬尼多（湖南千金湘江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：160311）;鹽酸地芬尼多片，仿制企業(yè)（湖南千金湘江藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/片，批號(hào)：160305、160306、160307;廣西大海陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，批號(hào)：170201、170901;江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，批號(hào)：1612071、1702161;山東仁和堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：160501、160901）;鹽酸地芬尼多片，原研（日本新藥工業(yè)株式會(huì)社，規(guī)格：25 mg/片，批號(hào)：381501、381601、381701）;鹽酸地芬尼多對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100841-201303，含量：99.6%），鹽酸地芬尼多雜質(zhì)Ⅰ（烯化合物）對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)101133-201101，含量：99.7%），甲醇（色譜純，Honeywell）。

2方法

2.1有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法

采用《中國(guó)藥典》2015年版二部[1]收載的鹽酸地芬尼多片檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)方法[16]，條件如下。色譜柱：Aglient plus C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）;流動(dòng)相：0.5%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0）-甲醇（44∶56）;流速：1.0 ml/min;柱溫：30℃;檢測(cè)波長(zhǎng)：210 nm;進(jìn)樣量：20 μl;記錄時(shí)間為鹽酸地芬尼多主峰保留時(shí)間的4倍。

2.2溶液配制

2.2.1供試品溶液 ?取研細(xì)的鹽酸地芬尼多片粉末（約相當(dāng)于25 mg鹽酸地芬尼多），精密稱(chēng)定，置50 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使鹽酸地芬尼多溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2.2對(duì)照溶液 ?另取雜質(zhì)Ⅰ對(duì)照品12.5 mg，精密稱(chēng)定，置50 ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為雜質(zhì)Ⅰ對(duì)照品溶液;精密量取2 ml及“2.2.1”下供試品溶液1 ml，置同一100 ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，續(xù)濾液作為對(duì)照溶液。

2.2.3空白輔料溶液 ?取不含主藥成分按處方比例制備的空白片（湖南千金湘江藥業(yè)有限公司提供），按“2.2.1”供試品溶液配制。

2.3專(zhuān)屬性試驗(yàn)

分別取“2.2”項(xiàng)下的空白輔料溶液、供試品溶液及對(duì)照溶液，按“2.1”項(xiàng)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。

2.4檢出限與定量限

稱(chēng)取空白輔料1.0 g，兩份，分別加入1.5 和4.0 ml的對(duì)照溶液，按“2.2”項(xiàng)下的供試品溶液制備法操作，進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算信噪比（S/N），基于S/N為3和10時(shí)分別計(jì)算檢出限與定量限。

2.5耐用性

取酸破壞試驗(yàn)的樣品溶液，分別考察“2.1”項(xiàng)下的色譜條件波長(zhǎng)變化±2 nm、柱溫變化±5℃、流速變化±20%、流動(dòng)相pH值變化±0.2和流動(dòng)相比例甲醇變化±2%時(shí)，雜質(zhì)檢出情況變化。

2.6溶液穩(wěn)定性

取“2.2”項(xiàng)下的供試品溶液和對(duì)照溶液在室溫下放0、3、6、12、18 h，分別進(jìn)樣，考察主峰面積及雜質(zhì)峰面積變化情況。

2.7雜質(zhì)Ⅰ線(xiàn)性試驗(yàn)

精密稱(chēng)取12.11 mg雜質(zhì)Ⅰ置于50 ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋溶解，定容至刻度，搖勻。再分別精密量取0.2、0.4、1、2、4、10、20 ml溶液置于100 ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，進(jìn)樣分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析。

2.8雜質(zhì)Ⅰ重復(fù)性試驗(yàn)

取湖南千金湘江藥業(yè)有限公司的鹽酸地芬尼多片劑（批號(hào)：160307）研細(xì)粉，精密稱(chēng)定6份，照“2.2”項(xiàng)下配置溶液，共6份，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算雜質(zhì)Ⅰ的含量及相應(yīng)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。

2.9雜質(zhì)Ⅰ精密度試驗(yàn)

由不同的實(shí)驗(yàn)人員，采用不同的儀器與色譜柱，按照“2.2”項(xiàng)下配置溶液，共6份，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算雜質(zhì)Ⅰ的含量，并結(jié)合重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果一起計(jì)算相應(yīng)的RSD。

2.10雜質(zhì)Ⅰ回收率試驗(yàn)

稱(chēng)取空白輔料約0.125 g，6份，各加入“2.2”項(xiàng)下的雜質(zhì)Ⅰ對(duì)照品溶液1 ml，依法配制6份溶液，進(jìn)樣測(cè)定。記錄色譜圖，計(jì)算回收率。

2.11強(qiáng)制降解對(duì)比試驗(yàn)

根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則[17-18]，取鹽酸地芬尼多原料藥、空白輔料、仿制片（湖南千金湘江藥業(yè)有限公司提供）及原研片細(xì)粉各適量（相當(dāng)于250 mg鹽酸地芬尼多），精密稱(chēng)定，分別置于100 ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖使鹽酸地芬尼多溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為貯備液;分別精密量取上述各貯備液2 ml，①加1 mol/L鹽酸溶液0.8 ml，置40℃水浴中放置0.5 h，最后再加1 mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)至中性;②加1 mol/L氫氧化鈉溶液0.8 ml，置60℃水浴中放置1 h，最后再加1 mol/L鹽酸溶液調(diào)至中性;③經(jīng)4500LX光照24 h;④加30%過(guò)氧化氫溶液0.8 ml，置水?。?0℃）中放置1 h;⑤置沸水浴中放置1 h;再分別加流動(dòng)相稀釋定容至10 ml，0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液進(jìn)樣分析。

2.12有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

采用經(jīng)驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，對(duì)日本原研產(chǎn)品和國(guó)內(nèi)上市同品種進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)分析。

3結(jié)果

3.1專(zhuān)屬性試驗(yàn)結(jié)果

專(zhuān)屬性試驗(yàn)結(jié)果表明，空白輔料、鹽酸地芬尼多、雜質(zhì)Ⅰ互不干擾，分離度符合《中國(guó)藥典》（2015年版四部）[17]要求，色譜圖見(jiàn)圖1。

3.2檢出限與定量限結(jié)果

“2.4”項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸地芬尼多的檢出限為2.8 ng，定量限為7.0 ng;雜質(zhì)Ⅰ的檢出限為2.8 ng，定量限為9.7 ng。

3.3耐用性結(jié)果

耐用性試驗(yàn)結(jié)果表明，在各變動(dòng)色譜條件下，主峰與雜質(zhì)峰、雜質(zhì)峰之間分離良好，方法的耐用性好，具體見(jiàn)表1。

3.4溶液穩(wěn)定性結(jié)果

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸地芬尼多溶液室溫下放置18 h，主峰面積及雜質(zhì)峰面積的RSD均<2%;雜質(zhì)譜特征一致，溶液穩(wěn)定性良好。

3.5雜質(zhì)Ⅰ線(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果

線(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果表明，雜質(zhì)Ⅰ在0.4829～48.2900 μg/ml范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，回歸方程為A=1.6526C+0.0086（R2=1）。

3.6雜質(zhì)Ⅰ重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果表明，6次測(cè)定雜質(zhì)Ⅰ含量RSD為4.6%（n=6），方法重復(fù)性良好。

3.7雜質(zhì)Ⅰ精密度試驗(yàn)結(jié)果

精密度試驗(yàn)結(jié)果表明，12次測(cè)定雜質(zhì)Ⅰ含量RSD為4.2%（n=12），精密度良好。

3.8雜質(zhì)Ⅰ回收率試驗(yàn)結(jié)果

回收率試驗(yàn)結(jié)果表明，平均回收率為102.6%，符合要求，具體見(jiàn)表2。

3.9強(qiáng)制降解對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果

強(qiáng)制降解對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果表明，空白輔料性質(zhì)穩(wěn)定，在強(qiáng)制降解條件下不影響鹽酸地芬尼多的穩(wěn)定性;鹽酸地芬尼多仿制片和原研片在光照、氧化、熱及堿破壞條件下有關(guān)物質(zhì)均無(wú)顯著變化，在酸破壞條件下主峰降解明顯，降解15%，雜質(zhì)Ⅰ增加15%，基本實(shí)現(xiàn)物料平衡，主峰純度符合要求。仿制片和原研片在強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)降解行為一致。對(duì)比圖譜具體見(jiàn)圖2～6。

3.10有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果

有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果表明，湖南千金湘江藥業(yè)有限公司仿制片與原研片有關(guān)物質(zhì)一致，檢出的已知雜質(zhì)Ⅰ含量與原研片檢出的含量相當(dāng)。廣西大海陽(yáng)光藥業(yè)有限公司有一批次檢出未知雜質(zhì)，且含量>0.2%，其他企業(yè)各批次檢出的雜質(zhì)Ⅰ含量偏高，但總體結(jié)果均符合《中國(guó)藥典》[1]規(guī)定限度（雜質(zhì)Ⅰ不得超過(guò)1.0%，其他各雜質(zhì)總和不得超過(guò)1.0%），具體見(jiàn)表3。

4討論

本研究對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上首仿企業(yè)的仿制片（市場(chǎng)占有率近70%）及其他三家國(guó)內(nèi)企業(yè)的同規(guī)格制劑與原研片進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)對(duì)比分析。選用的方法為《中國(guó)藥典》[1]收載的高效液相色譜法?！度毡舅幍洹?7版[19]和《韓國(guó)藥典》第10版[20]收載的鹽酸地芬尼多質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的方法為薄層色譜法，通過(guò)比較供試品出現(xiàn)的除主峰外其他的斑點(diǎn)不得深于標(biāo)準(zhǔn)斑點(diǎn)，來(lái)判斷有關(guān)物質(zhì)是否符合標(biāo)準(zhǔn)，此法不能準(zhǔn)確定量雜質(zhì)Ⅰ的含量，且難以檢出其他微量雜質(zhì)，使用了有毒試劑甲苯，靈敏度低。高效液相色譜法可準(zhǔn)確定量雜質(zhì)Ⅰ含量，靈敏度高，且能檢出其他雜質(zhì)，所以最后選定此法開(kāi)展實(shí)驗(yàn)。

原研片中的有關(guān)物質(zhì)，三批僅其中一批檢出了雜質(zhì)Ⅰ，且含量<0.2%，其他兩批未檢出任何雜質(zhì)。湖南千金湘江藥業(yè)有限公司仿制片有關(guān)物質(zhì)與原研片基本一致。且結(jié)合兩者的強(qiáng)制降解對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果，首仿片和原研片雜質(zhì)降解行為一致。因此可判斷首仿制劑有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量與原研片一致?？疾斓钠渌移髽I(yè)仿制片雜質(zhì)Ⅰ含量高出原研片的2～5倍，且其中一批檢出了未知雜質(zhì)，含量超過(guò)0.2%。課題組還對(duì)該制劑的體外溶出進(jìn)行了相關(guān)研究[3]，結(jié)合有關(guān)物質(zhì)分析結(jié)果，國(guó)內(nèi)該制劑的生產(chǎn)廠家還需改進(jìn)制劑處方工藝，以使其達(dá)到與原研片內(nèi)在質(zhì)量一致。

現(xiàn)行的《中國(guó)藥典》[1]規(guī)定該片劑中雜質(zhì)Ⅰ不得超過(guò)1.0%，其他各雜質(zhì)總和不得超過(guò)1.0%，根據(jù)樣品測(cè)定結(jié)果建議把雜質(zhì)Ⅰ的限度修訂為不得超過(guò)0.5%，促使企業(yè)提高該制劑的質(zhì)量水平。

本研究采用的測(cè)定方法專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高，線(xiàn)性、精密度、穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度均良好;國(guó)內(nèi)首仿廠家與原研廠家片劑有關(guān)物質(zhì)一致，且在強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)降解行為一致;另三家企業(yè)片劑的已知雜質(zhì)Ⅰ含量較原研廠家偏高2～5倍。

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（收稿日期：2020-01-21）