宋波高波，張斌明楊克虎

1.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050；2.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州730000

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是目前早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)程序［1-6］。有研究者認(rèn)為，示蹤劑乳暈和/或瘤周的皮內(nèi)、皮下以及腺體組織內(nèi)注射均可以實(shí)現(xiàn)術(shù)中對乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph nodes，SLN）的示蹤［6，7］，但在以99mTc-亞錫植酸鈉（99mTc-labeled sodium phytate and stannous chloride，99mTc-PHY）和美蘭（methylene blue，MB）作為示蹤劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，其不同示蹤劑注射部位以及解剖層次的選擇會影響SLN的定位和鑒別［8］。本研究探討乳腺癌SLNB時(shí)選擇乳暈區(qū)皮內(nèi)組織作為示蹤劑注射部位的可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年8月至2017年8月我院確診的腋窩淋巴結(jié)臨床陰性（包括查體及影像學(xué)檢查）的早期乳腺癌患者75例，年齡35～71歲。采用篩檢的方法檢驗(yàn)SLNB時(shí)示蹤劑乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射方案的可行性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：女性早期（TNM分期：cTis-2N0M0）［9］，拒絕保留腋窩的已確診乳腺癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞80歲，合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，皮膚過敏體質(zhì)，既往接受新輔助放化療及內(nèi)分泌治療以及妊娠期和哺乳期患者；腫瘤原發(fā)灶呈多中心性分布的患者。

1.4 示蹤技術(shù)99mTc-PHY（北京原子高科技股份有限公司）0.2mL（比強(qiáng)度1mCi/mL）［8，16，17］術(shù)前12小時(shí)患側(cè)乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射（注射點(diǎn)為乳頭-腫瘤中心連線與乳暈邊緣相交處）。術(shù)前1小時(shí)完成淋巴顯像，并用標(biāo)記筆作SLN皮膚體表投影標(biāo)記。1%MB溶液（江蘇濟(jì)川制藥有限公司）2mL術(shù)前3分鐘乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射（注射點(diǎn)同前）。

1.5 試驗(yàn)步驟 完成術(shù)前檢查及準(zhǔn)備后所有患者接受SLNB手術(shù)。于術(shù)前12小時(shí)、術(shù)前3分鐘分別完成核素及染料示蹤劑注射。手術(shù)開始前使用γ探測儀（EUROPROBE型）探測腋窩熱點(diǎn)并記錄探測儀讀數(shù)，以此作為腋窩背景讀數(shù)。術(shù)中，凡γ探測儀讀數(shù)大于背景讀數(shù)10%以上或MB染色的淋巴結(jié)均被視作SLN予以切除［18］，依其術(shù)中冰凍病理結(jié)果判斷腋窩淋巴結(jié)是否存在腫瘤轉(zhuǎn)移。SLNB后所有患者均依其術(shù)前意愿完成乳腺腫瘤原發(fā)灶處理（包括：乳腺切除、保乳或乳腺切除后乳房重建）以及腋窩淋巴結(jié)清掃（Axillary lymph node dissection，ALND），淋巴清掃范圍包括1～3級淋巴結(jié)。以ALND后石蠟病理結(jié)果作為腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)判斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.6結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：示蹤成功率、術(shù)中SLN檢出數(shù)量以及SLNB診斷準(zhǔn)確性；次要結(jié)局指標(biāo)：MB、99mTc-PHY單獨(dú)示蹤與兩者聯(lián)合示蹤在主要結(jié)局指標(biāo)方面的差異。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以敏感度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）、陽性似然比（positive likelihood ratio，LR+）、陰性似然比（negative likelihood ratio，LR-）、準(zhǔn)確度（accuracy，Ac）、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PV+）、陰性預(yù)測值（Negative predictive value，PV-）以及曲線下面積（area under curve，AUC）作為SLNB診斷準(zhǔn)確性的判斷指標(biāo)。以t檢驗(yàn)分別比較MB、99mTc-PHY單獨(dú)示蹤與兩者聯(lián)合示蹤術(shù)中SLN檢出數(shù)量的差異，對其示蹤成功率差異的比較則采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者腫瘤基本信息75位患者原發(fā)腫瘤最大徑（2.29±0.99）cm，其腫瘤相關(guān)特征見表1。

2.2 術(shù)中SLN示蹤成功率及SLNB診斷準(zhǔn)確性比較75位患者術(shù)中MB+99mTc-PHY成功示蹤SLN者74例，檢出SLN 175枚，其與MB、99mTc-PHY單獨(dú)示蹤在示蹤成功率及SLN檢出數(shù)量方面的比較見表2。入組75位患者SLNB失敗1例（MB與99mTc-PHY均示蹤失敗），余74位患者均成功完成SLNB（其中99mTc-PHY示蹤失敗2例，MB示蹤失敗7例），示蹤失敗病例可能相關(guān)因素特征見表3。在MB+99mTc-PHY聯(lián)合示蹤成功的74位患者中，經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)確定的真陽性病例20例，假陽性病例2例，真陰性病例50例，假陰性病例2例（所有假陽性和假陰性病例相關(guān)因素特征見表4），診斷準(zhǔn)確性指標(biāo)：SEN=90.9%，SPE=96.2%，LR+=23.9，LR-=0.095，Ac=94.6%，PV+=90.9%，PV-=96.2%。MB+99mTc-PHY、99mTc-PHY、MB三者SLNB綜合診斷效能指標(biāo)AUC分別為：0.932，95%CI（0.816，1.000）；0.908，95%CI（0.812，1.000）；0.884，95%CI（0.779，0.989）（見圖1）。

表1 患者原發(fā)腫瘤的相關(guān)特征

表2 術(shù)中SLN示蹤及檢出情況比較表

表3 示蹤失敗病例相關(guān)因素特征表（例）

表4 假陽性、假陰性病例相關(guān)因素特征表（例）

圖1 受試者工作特征曲線圖

3 討論

在乳腺癌SLNB時(shí)，目前各癌癥中心多選擇于乳暈區(qū)以及腫瘤周圍多點(diǎn)注射示蹤劑以實(shí)現(xiàn)術(shù)中SLN的定位和鑒別。這一方案在提高了示蹤成功率以及診斷準(zhǔn)確性的同時(shí)也增加了患者的電離輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)以及注射后組織壞死風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，示蹤劑（MB+99mTc-PHY）僅于患側(cè)乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射，入組75位患者中成功實(shí)現(xiàn)SLN示蹤者74位，診斷準(zhǔn)確性指標(biāo)：SEN 90.9%，SPE 96.2%，Ac 94.6%，AUC 0.932 95%CI（0.816，1.000），表明該示蹤劑注射方案在鑒別SLN以及判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)時(shí)的準(zhǔn)確性。與此同時(shí)，入組了7位曾接受乳腺原發(fā)腫瘤切除活檢手術(shù)的患者，其中僅有1位出現(xiàn)MB和99mTc-PHY均示蹤失敗的情況（綜合比較其與其余6位示蹤成功患者的術(shù)中手術(shù)殘腔所見，考慮是由于腫瘤切除活檢手術(shù)范圍過大而破壞了乳腺淺深層淋巴引流交通支向腋窩淋巴結(jié)的回流途徑所致），其余6位示蹤成功的患者經(jīng)ALND后均證實(shí)未出現(xiàn)SLNB結(jié)果假陰性和假陽性的情況。因此，說明示蹤劑乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射的方法在腫瘤切除活檢術(shù)后患者SLNB時(shí)同樣具有較高的適用性。在檢驗(yàn)SLNB診斷準(zhǔn)確性的同時(shí)，也對MB+99mTc-PHY聯(lián)合示蹤和99mTc-PHY、MB單獨(dú)示蹤進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：無論在示蹤成功率、術(shù)中SLN檢出數(shù)量還是SLNB綜合診斷效能方面，MB+99mTc-PHY聯(lián)合示蹤均優(yōu)于單獨(dú)MB示蹤。

最后，關(guān)于有研究者提出示蹤劑腫瘤周圍腺體組織注射相比乳暈區(qū)注射能夠示蹤腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)更多額外的淋巴結(jié)尤其是內(nèi)乳淋巴結(jié)的問題［19，20］，盡管所有患者均未能于內(nèi)乳淋巴結(jié)解剖區(qū)域發(fā)現(xiàn)并定位SLN，但需要注意的是，現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為，對早期乳腺癌患者行內(nèi)乳淋巴結(jié)干預(yù)并不能改善患者的預(yù)后，反而可能會造成進(jìn)一步的額外治療損傷［21-23］。

綜上，本研究認(rèn)為針對早期乳腺癌患者可以選擇乳暈區(qū)皮內(nèi)組織單點(diǎn)注射的方法實(shí)現(xiàn)SLN的示蹤以及活檢，但關(guān)于其是否可以取代目前最多采用的示蹤劑多部位聯(lián)合注射方案這一問題，尚需后續(xù)設(shè)計(jì)相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)予以證明。