馮燕韻，徐志鋒，趙海，盧瑞梁，高明勇

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種罕見的多系統(tǒng)慢性進展性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及內(nèi)臟器官的細(xì)胞核內(nèi)含有嗜酸性透明核內(nèi)包涵體。NIID的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，自從研究證明顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查及皮膚組織病理檢查在NIID的診斷中具有重要價值，越來越多的NIID的臨床報道出現(xiàn)；但關(guān)于影像學(xué)診斷的詳細(xì)報道仍不多。筆者旨在分析我院的3例成人散發(fā)型NIID患者的臨床癥狀、MRI表現(xiàn)及皮膚病理學(xué)特征，并進行文獻復(fù)習(xí)，希望提高對NIID的認(rèn)識及診斷準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

收集本院3例臨床診斷為成人散發(fā)型NIID患者資料。年齡為67歲、67歲和75歲，女性2例，男性1例，臨床上均表現(xiàn)為進行性認(rèn)知功能減退(記憶力下降、反應(yīng)遲鈍)、頭暈、運動遲緩、步態(tài)不穩(wěn)等，擬診“認(rèn)知功能障礙、腦梗塞后遺癥”入院。3例患者的家族史均無特殊。認(rèn)知功能檢查顯示簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)得分提示中-重度認(rèn)知功能障礙。神經(jīng)系統(tǒng)檢查出現(xiàn)不同程度的四肢腱反射減弱、甚至消失。實驗室檢查未見特殊。

3例患者在病程中均接受MRI檢查，采用美國GE公司DISCOVERY MR750w 3.0 T磁共振掃描儀；常規(guī)序列包括橫斷位T2-FLAIR、T2-FSE序列、T1-FLAIR序列及EIP-DWI序列(b值為1000)，層厚為5 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm。3例患者均行動脈自旋標(biāo)記灌注成像(arterial spin labeling- perfusion imaging，ASL-PWI)、磁共振氫質(zhì)子波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)。

2 結(jié)果

頭顱MRI顯示3例患者均出現(xiàn)不同程度腦白質(zhì)變性；其中1例患者表現(xiàn)為雙側(cè)額頂枕顳葉彌漫性腦白質(zhì)變性，橋腦、橋臂、雙側(cè)小腦半球亦出現(xiàn)信號異常，表現(xiàn)為T1WI稍低或低信號，T2WI呈高或稍高信號，T2-FALIR序列顯示清晰，呈高信號，DWI顯示雙側(cè)額頂枕顳葉皮髓質(zhì)交界處綢帶樣彌散受限高信號；腦萎縮(圖1)。1例患者表現(xiàn)為雙側(cè)額頂枕顳葉、雙側(cè)橋臂存在信號異常，信號改變同前病例；DWI顯示雙側(cè)額葉皮髓質(zhì)交界處出現(xiàn)綢帶樣彌散受限高信號，腦萎縮(圖2)。1例患者僅在雙側(cè)額葉腦白質(zhì)及額葉皮髓質(zhì)交界處出現(xiàn)異常信號，但回顧其2013年及2018年的頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變逐漸加重，皮髓質(zhì)交界處DWI高信號逐漸出現(xiàn)、持續(xù)存在并進行性增多(圖3)。ASL-PWI均發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變區(qū)域灌注降低。H1-MRS分析提示N-乙酰天門氨酸 /肌酸的比例降低(TE為35)，DTI提示腦白質(zhì)區(qū)纖維束受損。

3例患者均在左小腿踝關(guān)節(jié)外踝以上10 cm處行皮膚活檢及局部皮瓣修復(fù)術(shù)，大小約為15 mm×15 mm，包括表皮、真皮及一定的皮下組織，送病理。病理結(jié)果HE染色可見部分脂肪細(xì)胞、纖維細(xì)胞及汗腺細(xì)胞核內(nèi)存在嗜酸性核內(nèi)包涵體，免疫組織化學(xué)染色提示包涵體泛素和p62陽性。

綜合上述臨床癥狀、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，尤其磁共振檢查及皮膚病理活檢結(jié)果，排除其他相似疾病，證實3例患者均符合成人散發(fā)型NIID。

3 討論

3.1 NIID的病理特征及臨床表現(xiàn)

NIID是一種慢性進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，由1968年Lindenberg等[1]對1例28歲患者腦組織進行病理活檢，顯示神經(jīng)元核內(nèi)含有嗜酸性包涵體，并首先報道。Sung等[2]將其命名為NIID；但1968-2011年以來，全世界關(guān)于NIID的報道約40例[3]。至2011年，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)皮膚活檢可以診斷該病后[4]，NIID的相關(guān)報道越來越多。

NIID的病理特征為嗜酸性透明包涵體廣泛存在于中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元內(nèi)及內(nèi)臟器官的細(xì)胞核內(nèi)。但其病因及病理生理機制尚不明確。近幾年有研究發(fā)現(xiàn)NIID病理活檢免疫組織化學(xué)染色提示包涵體泛素和p62陽性[5]，提出NIID的核內(nèi)包涵體內(nèi)含有能引起泛素蛋白酶體蛋白降解系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙的蛋白，進而引起相關(guān)蛋白聚集所致；亦有研究提出其發(fā)病是核內(nèi)包涵體內(nèi)存在特異性的基因擴增。

NIID分為未成人型(嬰兒型、青少年型)及成人型，其中成人型根據(jù)遺傳方式又分為散發(fā)型與家族型(包括癡呆和肢體無力兩組)[3]。本組3例患者的家族史并無特殊，診斷為成人型散發(fā)型NIID。成人散發(fā)型NIID多見于51～76歲，病程1～19年不等，臨床表現(xiàn)呈多種多樣，有高度異質(zhì)性，主要根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)受累程度，可出現(xiàn)癡呆、發(fā)作性意識障礙、卒中樣發(fā)作、錐體外系癥狀、小腦共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能紊亂及亞臨床周圍神經(jīng)病變等[3]；其中癡呆為首發(fā)和最主要的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率達(dá)94.7%。本組3例患者主要的臨床表現(xiàn)仍為癡呆，其中病例1患者MMSE得分為9/30，MoCA得分為6/30，比2年前更差(MMSE：20/30；MoCA：18/30)，評分提示中-重度認(rèn)知功能障礙，進行性加重。

3.2 NIID的MRI表現(xiàn)特征及分析

影像學(xué)檢查對NIID的診斷具有重要價值。本組中3例患者均出現(xiàn)腦白質(zhì)變性及皮髓質(zhì)交界處綢帶樣彌散受限高信號影。Sone等[3]對38例成人散發(fā)型NIID病例進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)散發(fā)型NIID患者頭顱MRI圖像中97.4%會出現(xiàn)雙側(cè)大腦半球廣泛的腦白質(zhì)病，100%出現(xiàn)皮髓質(zhì)交界處DWI高信號。NIID的腦白質(zhì)變性及皮髓質(zhì)DWI高信號首先出現(xiàn)在雙側(cè)額葉，逐漸向頂葉延伸，其MRI表現(xiàn)可隨時間逐漸加重，后期出現(xiàn)腦萎縮；但即使在疾病后期，雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)均受累及，其皮髓質(zhì)交界處綢帶樣彌散受限高信號影也不會深入到腦白質(zhì)[6]。筆者對其中1例患者的MRI圖像進行動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉腦白質(zhì)變性范圍及程度隨時間逐漸加重，并出現(xiàn)皮髓質(zhì)交界處DWI高信號，DWI高信號持續(xù)性存在，并進行性增多。Abe等[7]認(rèn)為皮髓質(zhì)交界處DWI高信號的強度與認(rèn)知障礙程度存在一定相關(guān)性，這可能導(dǎo)致患者的臨床癥狀逐漸加重。陳為安等[8]認(rèn)為皮髓質(zhì)交界處條帶狀DWI高信號為NIID的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，并稱之為皮質(zhì)下綢帶征。此征象發(fā)生的病理生理機制尚未明確。有研究通過尸檢組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)在腦白質(zhì)中可觀察到中到重度的有髓神經(jīng)纖維丟失，近U形纖維的皮質(zhì)下白質(zhì)會出現(xiàn)海綿狀變化，而皮髓交界區(qū)帶樣DWI高信號與近U形纖維的皮質(zhì)下白質(zhì)海綿狀病理改變分布相一致[9]，考慮這種海綿狀變性能限制了U形纖維附近的皮層下病變，從而導(dǎo)致水?dāng)U散受限；而在沒有DWI高信號的皮層下病變中，可以出現(xiàn)彌漫性髓鞘脫失，各向同性表觀彌散系數(shù)值(isotropic apparent diffusion coefficient，ADC)值增加，但不存在海綿狀變性。

本組1例患者小腦蚓部兩側(cè)及小腦中腳局部T2 FALIR信號增高，1例僅小腦中腳局部存在信號異常，1例患者小腦未見異常信號。有研究提出NIID患者的頭顱MRI可出現(xiàn)小腦蚓部兩側(cè)及小腦中腳存在異常信號，在T2 FLAIR水抑制序列呈高信號，其出現(xiàn)與患者出現(xiàn)共濟失調(diào)步態(tài)失衡有關(guān)，具有一定特征性，對NIID的診斷具有重要意義[6]；而本組3例患者臨床共濟失調(diào)發(fā)生癥狀的發(fā)生情況與MRI表現(xiàn)相一致，且發(fā)現(xiàn)小腦蚓部兩側(cè)及小腦中腳異常信號越明顯，其對應(yīng)的雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)變性的程度及皮髓交界區(qū)綢帶樣DWI高信號亦顯著?？紤]小腦病變是否出現(xiàn)，與病變的發(fā)展有關(guān)。NIID是以雙側(cè)額葉為主的腦白質(zhì)病變，逐漸向頂葉延伸，后續(xù)累及小腦蚓部兩側(cè)及小腦中腳，并以額葉區(qū)病變最明顯。額葉區(qū)腦白質(zhì)變性可能是NIID的早期診斷指標(biāo)。

有研究對1例患者的ASL分析，發(fā)現(xiàn)其在疾病急性發(fā)作初期出現(xiàn)腦內(nèi)病變區(qū)低灌注，隨后出現(xiàn)過度灌注[10]，與癲癇發(fā)作及腦中風(fēng)相鑒別，具有一定特異性。本組3例患者均未行隨訪復(fù)查ASL-PWI，因而未能提供進一步的證明。MRS分析及DTI暫未發(fā)現(xiàn)有特異性。綜上提示NIID的多模態(tài)的影像學(xué)檢查結(jié)果可能與其認(rèn)知功能減退有關(guān)[11]，尚需要更多病例證實。

3.3 NIID與部分相似性病變的鑒別診斷

NIID需與其他廣泛腦白質(zhì)變性及皮層下區(qū)DWI 高信號疾病相鑒別。脆性X相關(guān)震顫共濟失調(diào)綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS)亦屬于罕見病，其臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)特征部分與NIID相似，也可出現(xiàn)皮髓質(zhì)交接處DWI高信號，兩者需要行基因檢查鑒別，但目前尚未有關(guān)于FXTAS患者皮膚病理上發(fā)現(xiàn)核內(nèi)包涵體的相關(guān)報道[12]。皮層下動脈硬化性腦病可以出現(xiàn)廣泛腦白質(zhì)變性，但不會有皮髓質(zhì)交界處DWI高信號?？搜挪】沙霈F(xiàn)沿著腦皮層區(qū)分布的DWI高信號影，呈飄帶樣[13]，其DWI高信號的分布與NIID不一致，可作為鑒別診斷。NIID暫未有能有效緩解疾病進展的治療，目前治療均采用對癥處理，如改善微循環(huán)，營養(yǎng)神經(jīng)以緩解癥狀；本組3例患者均入院后給予對癥支持治療后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

總結(jié)，NIID屬于罕見病，目前尚沒有大宗的臨床試驗研究相關(guān)的報道，未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。診斷上首先臨床具有中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最重要；其次影像學(xué)出現(xiàn)廣泛的腦白質(zhì)變性，皮髓質(zhì)交界處綢帶狀DWI高信號，以雙側(cè)額葉為主；小腦中腳及小腦蚓部T2-FLAIR序列信號增高也具有一定特征性；最終明確診斷需要依靠組織病理學(xué)，通過皮膚活檢發(fā)現(xiàn)特征性的嗜酸性核內(nèi)包涵體；另外診斷上尚需要排除其他疾病。

利益沖突：無。