謝沛，王凱，鄧建，駱廣生

（化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，清華大學，北京100084）

引 言

溴化反應(yīng)是一類重要的有機合成過程，即利用溴化劑中的溴取代有機化合物分子中的氫，生成相應(yīng)的溴代產(chǎn)物[1]。Br2資源豐富，廉價易得，是目前最受歡迎的溴化劑。事實上，目前所有的溴化劑，例如，N?溴代丁二酰亞胺，溴化鹽甚至HBr 等都是由Br2制備得到的[2?4]。但是由于溴的反應(yīng)活性很高、反應(yīng)過程復雜、體系毒性大且具有易揮發(fā)和強腐蝕性等特點，使得溴化反應(yīng)的過程調(diào)控十分困難。首先，溴化反應(yīng)速率較快，而傳統(tǒng)的攪拌混合無法滿足其混合和傳質(zhì)的要求，一方面會降低反應(yīng)的速率，另一方面也使溴在反應(yīng)體系中局部過量，易產(chǎn)生多溴副產(chǎn)物[5]；其次，該反應(yīng)過程中所采用的原料Br2以及取代副產(chǎn)物HBr，都具有一定的毒性和腐蝕性，對反應(yīng)器的安全及防腐性能要求較高[6]。

4?溴?3?甲基苯甲醚是一種重要的溴代芳香醚，是間甲基苯甲醚與Br2?HBr 溶液發(fā)生溴代反應(yīng)之后的產(chǎn)物，常被用作染料、醫(yī)藥中間體[7]。根據(jù)之前的報道[8?9]，該反應(yīng)屬于芳環(huán)親電取代，Br2為親電試劑，由于苯環(huán)上甲氧基的給電子能力更強，親電試劑更傾向于攻擊其對位，因此，該反應(yīng)的主產(chǎn)物是4?溴?3?甲基苯甲醚。然而，當溴局部過量時，4?溴?3?甲基苯甲醚還會繼續(xù)與溴發(fā)生取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的多溴代物，如圖1所示。

圖1 間甲基苯甲醚溴化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Fig.1 Reactions in methylanisole bromination process

目前工業(yè)生產(chǎn)中，4?溴?3?甲基苯甲醚是在攪拌釜中合成的，間甲基苯甲醚與Br2?HBr 溶液通過機械攪拌的方式進行混合。由于該反應(yīng)過程強放熱，所以一般采用滴加進料的方式控制反應(yīng)溫度，即間甲基苯甲醚先加入攪拌釜中，當溫度下降至0～5℃時，Br2?HBr溶液再緩慢滴加進攪拌釜進行反應(yīng)，其滴加速度根據(jù)溫度的變化情況而定，反應(yīng)溫度需維持在4～8℃。在Br2?HBr 溶液滴加完畢之后，反應(yīng)釜需再低溫攪拌大約30 min，然后靜置2 h，得到的上層油相就是以4?溴?3?甲基苯甲醚為主的物料。該間歇操作過程的反應(yīng)效率極低，且由于停留時間很長，返混嚴重，會加劇多溴副反應(yīng)的發(fā)生。因此，迫切需要開發(fā)4?溴?3?甲基苯甲醚連續(xù)高效合成技術(shù)。

微反應(yīng)器的特征尺寸較?。▋H為10 μm～1 mm），在實現(xiàn)物料混合及分散方面有著十分明顯的優(yōu)勢，近年來在化學化工領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注[10?17]。相比于傳統(tǒng)的化工設(shè)備，微反應(yīng)器具有其獨特的優(yōu)勢：①傳遞阻力小，傳遞距離短，接觸面積大，傳遞性能好，停留時間可控[18?21]；②可將傳統(tǒng)的間歇過程連續(xù)化，提高反應(yīng)的效率以及過程的可控性[12,20,22?23]；③設(shè)備體積小，密閉性能好，可以有效地規(guī)避有毒、易腐蝕反應(yīng)帶來的風險，實現(xiàn)本質(zhì)安全[2,5,24?25]；④易于放大集成，微設(shè)備可以通過通道數(shù)目的增加實現(xiàn)可靠放大，微化工系統(tǒng)可方便地通過模塊化微設(shè)備組裝，快速實現(xiàn)微化工技術(shù)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用[26?30]。

因此，本文以4?溴?3?甲基苯甲醚的合成為代表，針對非均相溴化反應(yīng)存在的關(guān)鍵難題，根據(jù)溴化反應(yīng)的基本規(guī)律，提出以微篩孔反應(yīng)器和玻璃微珠填充床為核心構(gòu)建模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)，并在此模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)對液?液非均相連續(xù)溴化合成4?溴?3?甲基苯甲醚開展系統(tǒng)性研究。通過改變操作條件，研究反應(yīng)起始溫度、物料配比、HBr 濃度(質(zhì)量分數(shù))以及Br2濃度(質(zhì)量分數(shù))對間甲基苯甲醚溴化反應(yīng)的影響規(guī)律，并將微反應(yīng)技術(shù)與常規(guī)間歇反應(yīng)技術(shù)進行對比，為4?溴?3?甲基苯甲醚的可控和連續(xù)化生產(chǎn)提供技術(shù)和設(shè)備依據(jù)。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

反應(yīng)及分析過程使用到的試劑為：間甲基苯甲醚（山東道可化學有限公司）、Br2（＞99.5%，國藥集團化學試劑有限公司）、HBr 溶液（＞40%，麥克林化學試劑有限公司）、NaOH（＞98.5%，百靈威科技有限公司）、Na2S2O5（＞96%，百靈威科技有限公司）、乙腈（色譜純，百靈威科技有限公司）。

所有試劑均為購買后直接使用，無進一步純化過程。

1.2 模塊化微化工系統(tǒng)構(gòu)建原理和微系統(tǒng)操作

模塊化微化工系統(tǒng)的構(gòu)建是微化工技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)，需要根據(jù)反應(yīng)過程的基本要求和反應(yīng)體系的物性進行設(shè)計和構(gòu)建。液液非均相間甲基苯甲醚溴化反應(yīng)雖然是快速反應(yīng)，但要求滿足反應(yīng)轉(zhuǎn)化率大于99%，選擇性高。反應(yīng)體系界面張力大，液液分散困難，液滴易聚并分相，且腐蝕性強、毒性大。由此可以看出，該反應(yīng)過程對液滴分散尺寸、停留時間控制和分散體系在流動過程中的穩(wěn)定性均有嚴格的要求。為此，本文提出由模塊化的微篩孔設(shè)備實現(xiàn)微小液滴的可控制備，由6 個模塊化玻璃微填充床實現(xiàn)液液微分散體系的穩(wěn)定流動及控制反應(yīng)時間，進而構(gòu)建了如圖2 所示的模塊化微化工反應(yīng)系統(tǒng)。

圖2 實驗裝置示意圖Fig.2 Experimental set?up of the methylanisole bromination reaction system

實驗中反應(yīng)所用的兩股溶液分別為：純間甲基苯甲醚（無稀釋）和一定配比的Br2?HBr 溶液。本文選擇HBr 溶液作Br2溶劑的原因主要有兩個：一是HBr 溶液可以溶解、稀釋Br2，降低反應(yīng)速率，減少多溴副產(chǎn)物的發(fā)生；二是HBr 溶液可以溶解溴代之后的產(chǎn)物——HBr，反應(yīng)物經(jīng)靜置、分相之后，可以將得到的HBr 溶液循環(huán)利用。Br2通過常溫攪拌的方式即可溶于HBr 溶液，得到所需的Br2?HBr 溶液，然而Br2?HBr 溶液并不穩(wěn)定，見光易分解，一般采用棕色玻璃瓶進行配制，且即配即用。終止液采用的是NaOH 和Na2S2O5的 混 合 水 溶 液（xNaOH:5%, xNa2S2O5:10%，均為質(zhì)量分數(shù)），需在反應(yīng)開始前，提前配制。

實驗過程中間甲基苯甲醚和Br2?HBr 溶液分別通過高壓平流泵（北京衛(wèi)星廠）和聚四氟乙烯（PTFE）平流泵（上海同田生物）進行輸送，然后分別通過一段PTFE 預冷盤管（置于低溫水浴中）控制反應(yīng)起始溫度。反應(yīng)溫度在化工過程中是扮演著非常重要的角色，高溫通常意味著更快的反應(yīng)速率。然而，在該反應(yīng)中，為了減少多溴副反應(yīng)的發(fā)生，一般需要控制體系保持低溫。相比于傳統(tǒng)攪拌釜，模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)的優(yōu)勢在于只需控制原料處于低溫即可，整個微反應(yīng)系統(tǒng)的溫度處于室溫。這在工業(yè)操作中是非常容易實現(xiàn)的，將節(jié)省大量的低溫能耗。冷卻后的間甲基苯甲醚和Br2?HBr 溶液進入模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)，開始溴化反應(yīng)。料液首先經(jīng)過微篩孔反應(yīng)器，進行初步的分散和混合。根據(jù)本課題組之前的研究[31]，微篩孔反應(yīng)器很適合液?液兩相反應(yīng)，可有效強化傳質(zhì)，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。微篩孔反應(yīng)器組成如圖3 所示，總共包括五部分：1 和5 為PTFE 模塊，模塊1 用來提供間甲基苯甲醚的入口，模塊5 有兩個孔分別用來提供Br2?HBr 溶液的入口和混合料液的出口；2、3、4 均為PTFE 墊片（0.5 mm 厚），墊片4 用作間甲基苯甲醚的緩沖槽，墊片3 包含三個微篩孔（直徑0.6 mm），用于強化分散，墊片2 主要提供兩股物料混合的微通道（長14 mm，寬0.5 mm）。從微篩孔反應(yīng)器流出后，尚未完成反應(yīng)的料液經(jīng)過PTFE 盤管流入模塊化玻璃微珠填充床（內(nèi)徑6 mm，玻璃微珠直徑3 mm），以實現(xiàn)反應(yīng)過程停留時間的有效調(diào)控，同時在反應(yīng)過程中對料液進行二次破碎，防止分相。當反應(yīng)過程穩(wěn)定后，將出口處樣品引入正在攪拌的NaOH 和Na2S2O5的混合水溶液中，以中和產(chǎn)品中剩余的HBr和Br2，經(jīng)過10 min 靜置分相之后，取上層油相（4?溴?3?甲基苯甲醚）進行分析。

1.3 分析方法

圖3 微篩孔反應(yīng)器結(jié)構(gòu)示意圖Fig.3 Detailed structures of micro?sieve micromixer

靜置分相之后的上層油相即為以4?溴?3?甲基苯甲醚為主的產(chǎn)品，取少量產(chǎn)品溶于乙腈，通過氣相色譜（GC；島津氣相色譜?2014，火焰離子化檢測器，色譜柱AESE?54，30 m × 0.32 mm × 0.5 μm）進行分析。其檢測條件為：載氣為99.999%N2，分流比1∶50，汽化室和檢測器溫度均為250℃，色譜柱升溫流程為150℃→10℃/min →200℃（10 min），進樣體積1 μl。

采用面積歸一法對產(chǎn)品結(jié)果進行定量分析，主要考察的產(chǎn)品參數(shù)有：間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率（Xconv）、4?溴?3?甲基苯甲醚的收率（Yyield）以及多溴副產(chǎn)物的收率（YBP），可分別通過式(1)～式(3)進行計算：

其中，xM、xP、xBP分別為間甲基苯甲醚、4?溴?3?甲基苯甲醚以及多溴副產(chǎn)物的峰面積比。

為了確保GC 分析方法的準確性，每個樣品測量三次。GC分析方法的可重復性良好，間甲基苯甲醚、4?溴?3?甲基苯甲醚以及二溴代物的標準偏差分別為0.01%、0.04%和0.04%，且相對標準偏差均小于4%。

2 結(jié)果分析和討論

2.1 反應(yīng)起始溫度

反應(yīng)起始溫度對間甲基苯甲醚溴化反應(yīng)性能的影響如圖4 所示，反應(yīng)起始溫度為0℃時，多溴副產(chǎn)物含量最少僅為1%。隨著反應(yīng)起始溫度由0℃提升至30℃，間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率以及4?溴?3?甲基苯甲醚的收率緩慢下降，同時多溴副產(chǎn)物的含量提升接近1 倍。這是因為溫度升高，反應(yīng)速率加快，但傳質(zhì)效率并沒有明顯的變化，Br2不能在體系中及時、均勻地分散，局部過量，引發(fā)了多溴副反應(yīng)。一般工業(yè)上要求多溴代物的含量越小越好，因為去除過多的副產(chǎn)物需要二次精餾，會帶來能耗大和流程長的問題，因此，高溫對于該反應(yīng)過程是不利的。

圖4 反應(yīng)起始溫度對產(chǎn)物分布的影響（QBr2 ?HBr=49.1 ml/min,QM=8.7 ml/min,xBr2=17.5%,xHBr=13.2%,nBr2/nM=1.01,T=0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0℃,τ=0.78 min,GC測量標準偏差小于0.05%）Fig.4 Effect of initial reaction temperature on the product distribution

2.2 反應(yīng)物配比

Br2與間甲基苯甲醚的摩爾比對于溴化反應(yīng)的作用非常明顯，可以同時影響間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的選擇性，其結(jié)果如圖5 所示。溴過量可以提升間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率和4?溴?3?甲基苯甲醚的收率，當Br2過量2%時，間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率可達99%，4?溴?3?甲基苯甲醚的收率達到98%。但同時，串聯(lián)副反應(yīng)也被增強，副產(chǎn)物含量明顯提升，當溴過量超過1%時，YBP也超過1%。因此，nBr2/nM需要嚴格控制在1～1.01 之間，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。由此可以看出，該反應(yīng)過程物料配比的準確控制十分關(guān)鍵。

2.3 HBr濃度

在液液非均相溴化反應(yīng)過程中，Br2先溶解在HBr水溶液中，然后再通過萃取的方式，進入間甲基苯甲醚油相發(fā)生溴化反應(yīng)。這種液?液兩相反應(yīng)的方式，可以降低反應(yīng)的速率，實現(xiàn)過程調(diào)控，但是對于該體系而言，HBr濃度還會影響溴化反應(yīng)性能，如表1 所示。隨著HBr 質(zhì)量分數(shù)由10.0% 提升至33.0%，多溴副產(chǎn)物的含量由0.78%升高至2.38%，說明HBr 濃度的提高會加強多溴副反應(yīng)的發(fā)生。Xconv和Yyield在HBr 質(zhì)量分數(shù)為20.0%時存在最優(yōu)值，這應(yīng)是主反應(yīng)與串聯(lián)副反應(yīng)競爭的結(jié)果，在HBr 濃度較低時，主反應(yīng)的競爭力更強；而當其濃度高于一定值時，副反應(yīng)的競爭力會被加強，從而造成了Xconv和Yyield先升高后下降的趨勢。

2.4 Br2濃度

通常情況下，反應(yīng)物料濃度的增加有利于反應(yīng)速率的加快以及產(chǎn)能的提升。在該體系中，Br2濃度對反應(yīng)規(guī)律的影響如表2 所示。隨著Br2的質(zhì)量分數(shù)從15%提升至25%，間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率由96.8%提升至99.7%，但同時YBP也增長為原來的三倍。因此，綜合考慮原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的選擇性，xBr2不能太高，在該體系內(nèi)，Br2質(zhì)量分數(shù)為17.5%時可以將多溴副產(chǎn)物含量控制在1%左右。

圖5 反應(yīng)物配比對產(chǎn)物分布的影響（QBr2 ?HBr=49.1 ml/min,QM=8.5 ～9.1 ml/min,xBr2=17.5%,xHBr=13.2%,nBr2/nM=0.96,0.97,0.99,1.00,1.01,1.02,1.03,T=0℃,τ=0.78 min,GC測量標準偏差小于0.05%）Fig.5 Effect of molar ratio of reactants on the product distribution

表1 HBr濃度對產(chǎn)物分布的影響Table 1 Effect of HBr concentration on the product distribution

2.5 微反應(yīng)工藝優(yōu)化以及微反應(yīng)結(jié)果與傳統(tǒng)攪拌反應(yīng)的對比

前面通過考察各因素對反應(yīng)性能的影響，可以得到該模塊化微反應(yīng)體系內(nèi)的最優(yōu)操作條件為：

xBr2=17.5%, xHBr=13.2%, nBr2/nM=1.01, T=0℃, τ=0.78 min，在此反應(yīng)條件下反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率達到99.56%，收率為98.37%，多溴代產(chǎn)物僅1.05%。將微反應(yīng)的最優(yōu)結(jié)果與傳統(tǒng)工業(yè)攪拌釜數(shù)據(jù)進行對比，結(jié)果如表3 所示。首先，微反應(yīng)系統(tǒng)極大地提升了反應(yīng)的效率，其時空收率高達6.5×104kg/(m3·h)，比傳統(tǒng)攪拌釜高三個數(shù)量級（傳統(tǒng)攪拌釜時空收率僅為45 kg/(m3·h)）。另外，微反應(yīng)系統(tǒng)還極大地提升了產(chǎn)品選擇性，多溴副產(chǎn)物含量相對于攪拌釜減少一半，顯示了連續(xù)微反應(yīng)技術(shù)的巨大優(yōu)勢。

一般而言，溴化反應(yīng)速度是非?？斓模鶕?jù)Bhore 等[32]的研究可知，鄰硝基苯酚、間硝基苯酚和對硝基苯酚的溴化反應(yīng)速率常數(shù)分別為7294、6147和9286 L/(mol·s)?；谠撐墨I值，可以通過式(4)計算入田數(shù)Ha，來估計反應(yīng)速率和傳質(zhì)速率的影響：

表2 Br2濃度對產(chǎn)物分布的影響Table 2 Effect of Br2 concentration on the product distribution

表3 微反應(yīng)系統(tǒng)與攪拌釜的溴化結(jié)果對比Table 3 Comparison of bromination results between batch and microreaction system

其中，k 為溴化反應(yīng)速率常數(shù)，這里采用鄰硝基苯酚的溴化反應(yīng)速率常數(shù)7294 L/(mol·s)來進行估算。DA為Br2在間甲基苯甲醚中的擴散系數(shù)，因為這兩者之間會發(fā)生反應(yīng)，難以直接測量，因此，采用Br2在正己烷內(nèi)的擴散系數(shù)代替，約為3.72×10?7m2/s。CB為間甲基苯甲醚的摩爾濃度，可按照7.93 mol/L進行計算。K 為傳質(zhì)系數(shù)，其與傳質(zhì)比表面積a 一起決定了傳質(zhì)性能，這兩個參數(shù)可以通過式(5)和式(6)進行計算[33?34]：

其中，CaC為連續(xù)相的毛細管準數(shù)；φD為分散相的相含率；d 為液滴的平均粒徑。根據(jù)Wang 等[34]的研究，微篩孔器內(nèi)的液滴直徑(d)可以通過下面的半經(jīng)驗公式(7)進行計算：

其中，de為微通道的水力學直徑；μ 為反應(yīng)物黏度；Q 為反應(yīng)物流量；下標C 和D 分別代表連續(xù)相和分散相。經(jīng)計算，微篩孔反應(yīng)器所得液滴直徑大約為280 μm，遠小于傳統(tǒng)攪拌釜的分散尺寸。液滴尺寸的減小有利于傳質(zhì)效率的提升，由式(5)和式(6)可得，微篩孔反應(yīng)器的傳質(zhì)系數(shù)約為5.75×10?5m/s，微分散體系的傳質(zhì)比表面積為3.32×105m2/m3。將以上數(shù)值全部代入式(4)，即可計算相應(yīng)的Ha，約為2550，遠大于1。這也就意味著間甲基苯甲醚的溴化反應(yīng)是一個快反應(yīng)，受傳質(zhì)控制，因此，該模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)可通過加強液液相間傳質(zhì)性能來強化該液?液溴化反應(yīng)過程，即液滴分散尺寸越小越有利于實現(xiàn)反應(yīng)過程的快速進行和高選擇性。

3 結(jié) 論

本文提出利用模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)對液?液非均相溴化反應(yīng)合成4?溴?3?甲基苯甲醚過程進行強化，系統(tǒng)研究了在不同反應(yīng)起始溫度、物料配比、HBr 濃度以及Br2濃度條件下，原料轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)品選擇性的變化規(guī)律，提出了優(yōu)化的微反應(yīng)技術(shù)參數(shù)，并與傳統(tǒng)的間歇反應(yīng)過程進行比較。主要結(jié)論如下。

(1)以“微篩孔微反應(yīng)器+玻璃微珠填充床”為核心構(gòu)成的模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)可有效強化液?液兩相反應(yīng)，且防止反應(yīng)過程中相分離，保證反應(yīng)過程的穩(wěn)定性和可控性，具有很好的反應(yīng)性能，這為氣?液體系的均勻分散提供了一個很好的借鑒。

(2)模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)可對間甲基苯甲醚的溴化反應(yīng)過程進行有效強化，最優(yōu)操作條件為：xBr2=17.5%, xHBr=13.2%, nBr2/nM=1.01, T=0℃, τ=0.78 min。在該反應(yīng)條件下，間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率可達99%以上，4?溴?3?甲基苯甲醚的收率大于98%，多溴副產(chǎn)物的含量僅約為1%。

(3)與傳統(tǒng)攪拌釜間歇反應(yīng)相比，模塊化微反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)連續(xù)溴化反應(yīng)具有十分明顯的優(yōu)勢：可將間歇過程連續(xù)化，在保證安全的基礎(chǔ)上極大地提升了反應(yīng)的效率（時空收率為6.5×104kg/(m3·h)）；另外，該過程是由傳質(zhì)控制的，微反應(yīng)器的傳質(zhì)性能優(yōu)異，可極大地改善產(chǎn)品的選擇性（多溴含量降為攪拌釜的一半），是微反應(yīng)器強化反應(yīng)過程的一個典型案例。

符 號 說 明

a——傳質(zhì)比表面積，m2/m3

CaC——連續(xù)相的毛細管準數(shù)

CB——傳質(zhì)速率估算中間甲基苯甲醚的摩爾濃度，mol/L

DA——Br2在間甲基苯甲醚中的擴散系數(shù)

d——液滴的平均粒徑，μm

de——微通道的水力學直徑，mm

Ha——八田數(shù)

K——傳質(zhì)系數(shù)

k——溴化反應(yīng)速率常數(shù)，L/(mol·s)

nBr2/nM——溴與間甲基苯甲醚的摩爾比

nNaOH/nBr2——氫氧化鈉與溴的摩爾比

QBr2?HBr——液/液間甲基苯甲醚溴化反應(yīng)中溴溶液流量，ml/min

Qbase——終止堿液流量，ml/min

QM——間甲基苯甲醚流量，ml/min

T——反應(yīng)起始溫度，℃

Xconv——間甲基苯甲醚的轉(zhuǎn)化率，%

xBP——多溴副產(chǎn)物的峰面積比，%

xBr2——Br2在溶液中的質(zhì)量分數(shù)，%

xHBr——HBr的質(zhì)量分數(shù)，%

xM——間甲基苯甲醚峰面積比，%

xNaOH——NaOH的質(zhì)量分數(shù)，%

xNa2S2O5——Na2S2O5的質(zhì)量分數(shù)，%

xP——4?溴?3?甲基苯甲醚的峰面積比，%

YBP——多溴代間甲基苯甲醚的收率，%

YSTY——時空收率，kg/(m3·h)

Yyield——4?溴?3?甲基苯甲醚的收率，%

μ——體系黏度，mPa·s

τ——停留時間，min

φD——分散相的相含率，%