張艷姣 祝 葉 熊 青 鄭琳麟 劉志明

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院老年內(nèi)分泌科，?？?570208)

甲狀腺眼病(thyroid-associated opthalmopathy,TAO)是Graves病累及的甲狀腺外疾病，在女性中發(fā)病率約為1%，約25%～50%的Graves病會(huì)進(jìn)展為TAO[1]。TAO主要病理改變是眼睛軟組織和眼外肌的免疫炎癥反應(yīng)，其發(fā)病是機(jī)體整體及局部的免疫反應(yīng)、眼眶成纖維細(xì)胞的作用及環(huán)境綜合作用的結(jié)果[2]。TAO可導(dǎo)致視力殘疾和面容受損，嚴(yán)重影響患者生活，臨床治療的原則為抑制眼眶炎癥，減少眼外肌、眼眶脂肪和其他眼周軟組織中的組織重塑，以保護(hù)和恢復(fù)視功能，減輕患者痛苦，改善容貌外觀[3]。糖皮質(zhì)激素可抑制免疫炎癥反應(yīng)，減少眼眶成纖維細(xì)胞生成，是治療TAO的常用藥物，環(huán)磷酰胺可有效改善局部結(jié)膜充血、畏光、流淚等刺激癥狀，兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有較好的協(xié)同作用，是目前臨床常用治療方案[4]。除免疫抑制外，眼眶放療治療活動(dòng)性甲狀腺眼病亦可改善患者的動(dòng)眼能力，但免疫抑制聯(lián)合放療治療TAO鮮有報(bào)道[5]。本研究評估了聯(lián)合免疫抑制和放療用于中重度TAO的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選擇2015年1月～2018年3月在我院就診的中重度TAO患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者有典型的甲亢特征，眼病程度為中重度，臨床活動(dòng)性評分≥3分，嚴(yán)重度分級(jí)依據(jù)EUGOGO專家一致意見[6]；②年齡>18歲但<75歲，性別不限；③患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺視神經(jīng)病變、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性異常者；②入組前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過放射性碘、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞毒性藥物治療者；③精神疾病、認(rèn)知功能障礙者；④對研究藥物過敏者；⑤合并高血壓、糖尿病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重感染者；⑥妊娠或哺乳期女性或計(jì)劃2年內(nèi)妊娠者；⑦合并惡性腫瘤者；⑧擬納入或已納入其他臨床研究者[7-9]。共納入患者94例，采用隨機(jī)數(shù)字表法結(jié)合患者意愿將患者分為免疫組(n=47)和聯(lián)合組(n=47)。兩組患者性別、年齡、突眼病程、甲亢病程、活動(dòng)性評分及治療前甲狀腺功能等相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1、2)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料相比較

1.1.2藥物 口服甲硫咪唑(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：041127)；潑尼松(上海上藥信誼藥廠，批號(hào)：018200201)；環(huán)磷酸酰胺(德國百特，注冊證號(hào)：H20160467)；甲潑尼龍(輝瑞制藥有限公司，進(jìn)口藥注冊證號(hào)：H20170199)。

1.2方法

1.2.1建模 所有患者均為Graves性甲亢引起的TAO，所有患者先用口服甲硫咪唑治療至甲狀腺功能恢復(fù)正常，免疫組患者進(jìn)行甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈循環(huán)沖擊治療，甲潑尼龍0.5 g+生理鹽水250 ml靜脈滴注，環(huán)磷酰胺0.2 g+生理鹽水500 ml靜脈滴注，1次/d，連用3 d，間隔4 d后重復(fù)上述方案，連續(xù)治療3個(gè)療程，為進(jìn)一步鞏固藥物治療效果，口服環(huán)磷酰胺片50 mg，1次/d，服用時(shí)間1個(gè)月，潑尼松片10 mg，1次/d，常規(guī)服藥減量至停藥[10]。聯(lián)合組在免疫組的基礎(chǔ)上，在沖擊治療后球后給予球后眼眶放療，劑量20 Gy，采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)照射技術(shù)(VMAT)，分10～12次照射，放療時(shí)間 2～3周。

表2 兩組患者治療前甲狀腺功能

1.2.2觀察指標(biāo) 入組時(shí)、第4周、第24周時(shí)觀察患者的浸潤性突眼分級(jí)、眼部病變活動(dòng)度評分(CAS)、視力，記錄患者突眼度、眼瞼裂寬度、甲狀腺體積，評價(jià)臨床治療效果，臨床效果評估標(biāo)準(zhǔn)：①顯效指癥狀體征減輕或消失，視力提高0.2～0.4，眼球突出度減輕≥3 mm，眼球運(yùn)動(dòng)度受限明顯改善，球結(jié)膜水腫、充血明顯減輕，復(fù)視明顯緩解；②有效指癥狀和體征有所減輕，視力提高0.1～0.2，眼球突出減輕1～2 mm，眼球運(yùn)動(dòng)、球結(jié)膜次血、復(fù)視有所減輕；③無效指未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)，顯效+有效患者所占百分比為有效率[11]。治療前、治療24周，用流式細(xì)胞儀檢測并比較兩組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平。治療24周期間，密切關(guān)注患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者惡心嘔吐、皮疹、頭暈、肝功損傷、腎功損傷等相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組不同時(shí)間突眼度、瞼裂高度、CAS評分、視力相比較 兩組治療前突眼度、瞼裂高度和甲狀腺體積CAS和視力相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組第4周、第24周時(shí)突眼度、瞼裂高度、甲狀腺體積、CAS評分、視力水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)。兩組第4周時(shí)突眼度、瞼裂高度、甲狀腺體積相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組第24周突眼度、瞼裂高度、CAS評分低于免疫組，視力高于免疫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組第24周甲狀腺體積相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間突眼度、瞼裂高度、CAS和視力相比較

2.2兩組有效率相比較 聯(lián)合組臨床有效率高于免疫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組有效率相比較[例(%)]

2.3兩組患者治療前后免疫功能比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周，免疫組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值顯著低于治療前，且低于聯(lián)合組治療24周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后免疫功能比較

2.4兩組患者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組患者治療24周期間惡心嘔吐、皮疹、頭暈、肝功損傷、腎功損傷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組患者未見其他放療相關(guān)的不良反應(yīng)。治療過程中采用護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀或口服數(shù)天小劑量螺內(nèi)酯等措施，兩組均無低鉀、骨折、糖尿病、感染、消化道出血潰瘍、血尿、高血壓等癥狀。見表6。

表6 兩組患者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[例(%)]

3 討論

TAO主要見于Graves病和橋本甲狀腺炎患者，主表現(xiàn)為流淚、視力減退、視力衰弱、眼部水腫及畏光等，嚴(yán)重影響患者的工作和生活[12]。TAO的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是細(xì)胞免疫和體液免疫在遺傳因素、環(huán)境因素下共同作用的結(jié)果，皮質(zhì)類固醇抑制免疫炎癥反應(yīng)是治療中重度TAO的主要方式，高劑量皮質(zhì)類固醇約對80%患者有效[13]。皮質(zhì)類固醇激素治療TAO的傳統(tǒng)給藥方式有口服、球后及結(jié)膜下局部注射及靜脈給藥，靜脈注射皮質(zhì)類固醇激素耐受性更好、有效率高且藥源性庫欣綜合征發(fā)生率低，是目前循證醫(yī)學(xué)推薦的最有效的給藥方式[14]。環(huán)磷酰胺是常用的免疫抑制劑，臨床常用于自身免疫性疾病的治療，研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療可緩解TAO患者的炎癥狀態(tài)，改善免疫功能，有益于提高治療效果和減少糖皮質(zhì)激素的總劑量[11，15]。

眼眶成纖維細(xì)胞對電離輻射敏感，通過放射線治療可減少成纖維細(xì)胞的增殖。放療治療周期較長，起效緩慢，聯(lián)合免疫抑制治療可彌補(bǔ)此缺點(diǎn)，但免疫抑制聯(lián)合放療的臨床效果仍然存在爭議。有研究認(rèn)為放療可增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇效果，延長皮質(zhì)類固醇藥物作用時(shí)間，改善眼部癥狀，與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床效果，郭玲玲等[4]的研究與該結(jié)果相符。但Gorman等多項(xiàng)研究認(rèn)為皮質(zhì)類固醇聯(lián)合放療未能增加臨床療效，北美部分學(xué)者建議放棄放射治療[16，17]。

本研究顯示，兩組患者在治療4周后，甲狀腺體積明顯降低，提示重復(fù)沖擊治療對甲狀腺功能有積極作用，這可能與糖皮質(zhì)激素調(diào)控甲狀腺組織的炎癥，減小甲狀腺腫體積有關(guān)。治療第4周時(shí)2組突眼度、瞼裂高度、CAS評分及視力相比無顯著差異，而但第24周時(shí)聯(lián)合組突眼度、瞼裂高度、CAS評分均低于免疫組，視力水平高于免疫組，聯(lián)合組免疫功能顯著高于免疫組，結(jié)果提示，免疫抑制聯(lián)合放療可提高臨床療效，與郭玲玲等的研究一致?？紤]與以下因素有關(guān)：①Gorman等[17]的報(bào)道為早期研究，因?yàn)榉暖熢O(shè)備和技術(shù)制約，無法做到劑量精確性或有效保護(hù)周圍臨近重要器官，限制了放療的效果；②最大限度的將放射線劑量集中于靶區(qū)而盡可能減少正常組織的放射線受量是提高局部控制率的重要保障，本研究采用VMAT，每次治療僅需要一次擺位，通過旋轉(zhuǎn)機(jī)架角到射野要求角度進(jìn)行照射即可，減少了擺位誤差，且在不間斷出束的同時(shí)可動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)架運(yùn)動(dòng)、照射劑量率和射野的形狀，既可滿足處方劑量覆蓋靶區(qū)，又可保護(hù)臨近器官減少不必要的投照。

綜上所述，免疫抑制聯(lián)合放療可增加TAO的臨床療效，維持患者免疫功能，值得進(jìn)一步研究探討。本研究的病例數(shù)較少，且為單中心研究，研究結(jié)論尚需納入更多病例多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步論證。