孫平 陳倩 田國(guó)紅

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病變(Cancer associated retinopathy, CAR)是自身免疫性視網(wǎng)膜病變(autoimmune retinopathy，AIR)的一種類(lèi)型，主要源于部分癌癥或良性腫瘤患者血清中存在抗Recoverin 抗體，導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層的破壞進(jìn)而出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變?；颊叱Ｒ蛞暳ο陆刀自\眼科，視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography, OCT)、視網(wǎng)膜電生理及血清抗體的檢測(cè)可以幫助確診。

本文報(bào)道1例以雙眼進(jìn)行性視力下降伴閃光感來(lái)診的患者，最終確診為胸腺瘤。對(duì)擬診免疫相關(guān)視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行副腫瘤抗體的檢測(cè)可以及早發(fā)現(xiàn)全身腫瘤，盡快治療、挽救視力。

1 病例

女性，43歲。因雙眼進(jìn)行性視力下降伴閃光半年來(lái)診，不伴有眼痛、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛。否認(rèn)眼部外傷史、遺傳病史及家族性疾病史。近2個(gè)月來(lái)，患者于當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院眼科就診并行相關(guān)檢查。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑診為葡萄膜炎，后轉(zhuǎn)診我院神經(jīng)眼科進(jìn)行評(píng)估。

神經(jīng)眼科檢查：最佳矯正視力右眼0.15，左眼光感。雙眼上瞼無(wú)下垂，眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。眼前節(jié)未見(jiàn)明顯異常。玻璃體內(nèi)見(jiàn)少量細(xì)胞。雙眼視盤(pán)邊界清，色蠟黃，杯盤(pán)比分別為右眼0.3和左眼0.4，視網(wǎng)膜血管細(xì)窄，視網(wǎng)膜平伏，彌漫性色素上皮改變(圖1A)。超廣角眼底自發(fā)熒光呈現(xiàn)出雙眼中周部視網(wǎng)膜彌漫性熒光減弱(圖1B)。Octopus視野及Goldmann視野提示僅殘存右眼鼻下方及左眼顳下方周邊管狀視野(圖2)。雙眼黃斑OCT顯示中心凹明顯萎縮變薄，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的外叢狀層、外核層、外界膜及橢圓體帶彌漫丟失，RPE層紊亂(圖3)。全視野視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)顯示明適應(yīng)及暗適應(yīng)a波、b波均消失，呈熄滅型(圖4)。多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram, mf-ERG)則表現(xiàn)為后極部振幅彌漫性重度降低伴潛伏期延遲(圖5)。血清常規(guī)及風(fēng)濕免疫組套，感染組套包括梅毒血清學(xué)及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)均為陰性，血沉正常范圍。血清副腫瘤抗體組套顯示抗Recoverin抗體強(qiáng)陽(yáng)性。肺部CT發(fā)現(xiàn)前上縱隔內(nèi)占位，全身PET/CT發(fā)現(xiàn)胸腺高代謝占位，提示腫瘤(圖6)。最后診斷：癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病變，胸腺瘤。轉(zhuǎn)診胸外科盡早手術(shù)評(píng)估，并給予潑尼松20 mg/d。通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)，患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行了腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果為惡性胸腺瘤，目前正在接受放療。囑患者于將潑尼松減量至10 mg/d，經(jīng)過(guò)2個(gè)月的口服激素治療，自訴視力略有改善。

圖1 眼底像及超廣角自發(fā)熒光 A. 眼底像示雙眼視盤(pán)邊界清、色蠟黃，視網(wǎng)膜血管狹窄，彌漫性色素上皮樣改變；B. 超廣角自發(fā)熒光示雙眼中周部視網(wǎng)膜彌漫性熒光減弱。

2 討論

AIR是臨床以視力下降、視野缺損、視網(wǎng)膜感光細(xì)胞病變及血清抗視網(wǎng)膜循環(huán)抗體陽(yáng)性為特征的譜系疾病。其發(fā)病機(jī)制在于自身抗體異常識(shí)別視網(wǎng)膜抗原成分，從而引起視網(wǎng)膜變性。AIR可分為非副腫瘤(non-paraneoplastic)相關(guān)及副腫瘤相關(guān)視網(wǎng)膜病變(paraneoplastic retinopathy, PR)，后者包括CAR、黑色素瘤相關(guān)性視網(wǎng)膜病變(melanoma-associated retinopathy，MAR)、雙側(cè)彌漫性葡萄膜黑色素細(xì)胞增生(bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation，BDUMP)等的譜系疾病[1]。臨床雖然非副腫瘤性視網(wǎng)膜病變更加多見(jiàn)，但后者如不盡早進(jìn)行系統(tǒng)性篩查將出現(xiàn)全身不良并發(fā)癥。臨床CAR較MAR更為多見(jiàn)，而常見(jiàn)導(dǎo)致CAR的腫瘤包括小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤及其他腫瘤。

圖2 Octopus視野及Goldmann視野 A. Octopus視野示雙眼彌漫性缺損；B. Goldmann視野示僅殘存右眼鼻下方及左眼顳下方周邊管狀視野。

圖3 黃斑OCT 雙眼黃斑中心凹明顯萎縮變薄，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的外叢狀層、外核層、外界膜及橢圓體帶彌漫性丟失，RPE紊亂。A. 右眼掃描；B. 左眼掃描。

圖4 ERG 雙眼明適應(yīng)及暗適應(yīng)a波、b波均消失，呈熄滅型。

Sawyer[2]最早于1976年報(bào)道了3例視力下降、環(huán)形視野缺損及視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)的癌癥患者。隨著多個(gè)類(lèi)似病例報(bào)道的出現(xiàn)，Thirkill[3]于1987年首次將這一類(lèi)疾病命名為CAR，并在患者血清中發(fā)現(xiàn)了可與視網(wǎng)膜中23 kD的抗原結(jié)合的抗體。隨后的研究證實(shí)這一抗原為recoverin。recoverin是存在于視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞內(nèi)的一種鈣結(jié)合蛋白，作為鈣離子依賴(lài)型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化劑調(diào)節(jié)視紫紅質(zhì)磷酸化，參與光感受器細(xì)胞的明暗適應(yīng)過(guò)程[4]。惡性腫瘤表達(dá)recoverin抗原，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗recoverin抗體，遠(yuǎn)隔效應(yīng)與視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞內(nèi)的recoverin發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，導(dǎo)致光感受器細(xì)胞凋亡。抗recoverin 抗體雖然是CAR最常見(jiàn)的自身抗體[4, 5]，但很多文獻(xiàn)中尚報(bào)道了抗α-enolase抗體、抗transducin 抗體及抗CAII抗體[6]。

圖5 mfERG 雙眼后極部振幅彌漫性重度降低伴潛伏期延遲。

CAR典型臨床表現(xiàn)為雙眼急性或亞急性進(jìn)行性視力下降，通常雙眼不對(duì)稱(chēng)，可先后發(fā)病[7]，同時(shí)累及視錐細(xì)胞與視桿細(xì)胞，從而表現(xiàn)出畏光、眼前閃光、視力下降、色覺(jué)下降、中心暗點(diǎn)的視錐細(xì)胞功能障礙以及夜盲、周邊視野缺損的視桿細(xì)胞功能障礙[4,8]。發(fā)病早期，眼底表現(xiàn)可正常。隨疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)動(dòng)脈變細(xì)，小動(dòng)脈鞘，周?chē)o脈炎，視盤(pán)顏色變淡，但視盤(pán)顏色一般不會(huì)像壓迫性視神經(jīng)病變或者原發(fā)性視神經(jīng)萎縮一般蒼白。ERG一般表現(xiàn)為a波、b波振幅降低甚至全熄滅[9]。黃斑OCT通常表現(xiàn)為包括橢圓體帶、外界膜、外核層在內(nèi)的視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的萎縮，并且萎縮往往始于中心凹周?chē)鷧^(qū)。因此在疾病早期，可保留中心凹下視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)不受累，少數(shù)病例可伴有黃斑囊樣水腫[10]。

臨床CAR應(yīng)與無(wú)色素性視網(wǎng)膜色素變性相鑒別：兩者眼底表現(xiàn)、ERG類(lèi)似，但后者一般呈慢性病程，無(wú)全身惡性腫瘤病史，夜盲癥狀明顯，且一般不伴眼前閃光及色覺(jué)異常。

圖6 肺部CT及全身PET/CT掃描 A. 肺CT掃描見(jiàn)胸腺占位(紅色箭頭)；B. PET/CT示胸腺高代謝占位，提示腫瘤(黃色箭頭)。

針對(duì)CAR的治療，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，各個(gè)病例報(bào)道中療效也參差不齊。患者預(yù)后取決于視網(wǎng)膜變性及視功能受損的程度[6]。一般認(rèn)為，AIR中光感受器細(xì)胞一經(jīng)破壞，恢復(fù)的可能性微乎其微。但也有個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，橢圓體帶能夠部分恢復(fù)[11]。鑒于此病的發(fā)生機(jī)制，往往需要眼科、腫瘤科甚至風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科的協(xié)作。在治療原發(fā)腫瘤的同時(shí)，需聯(lián)合眼部病變的針對(duì)性治療。通常以免疫抑制為主，包括全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白等方法。相較于后兩者，糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)用較多。據(jù)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素可以使部分患者的視力及視野得到改善，并使患者體內(nèi)的自身抗體降低。初始可靜脈應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，隨后口服潑尼松維持治療4個(gè)月～1年[1]。

綜上所述，CAR是少見(jiàn)病，同時(shí)也是潛在致盲性眼病。早期診斷一方面可及時(shí)減緩或阻止視功能的持續(xù)惡化，另一方面可使全身惡性腫瘤得到盡早診斷與治療，延長(zhǎng)患者壽命。對(duì)于任何急性或亞急性起病的疑似視網(wǎng)膜色素變性的患者，都應(yīng)考慮到CAR這一繼發(fā)性病因。