吳秋云 王保君

青光眼系病理性高眼壓引起的以視盤凹陷、視神經(jīng)萎縮、視野缺損為特點的致盲性眼病[1]。我國40歲以上群體青光眼患病率高達2.2%，致盲率超過25%[2]。目前，臨床上主要通過藥物及手術(shù)降低眼壓，阻止青光眼進展，但對部分病情反復、藥物難以控制眼壓患者一般建議采用手術(shù)治療，以青光眼小梁切除術(shù)為主，通過人為建立濾過通道，引流房水至鞏膜瓣及結(jié)膜瓣，降低眼壓。但青光眼小梁切除術(shù)療效取決于濾過泡功能及形態(tài)，術(shù)后濾過泡新生血管生成、成纖維細胞大量增殖造成濾過泡瘢痕形成，堵塞濾過通道，是造成手術(shù)失敗的主要原因[3]。為預防濾過泡瘢痕形成，一般建議術(shù)后輔助應用抗瘢痕形成藥物，早期以絲裂霉素、5-氟尿嘧啶等抗代謝為主，但可能增加濾過泡滲漏及低眼壓發(fā)生風險[4]。貝伐單抗為重組人源化單克隆抗體抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VGEF),主要通過與VEGF-A異構(gòu)體結(jié)合，抑制其活性，阻止新生血管生成及內(nèi)皮細胞增殖[5]。多動物試驗[6-7]均證實，貝伐單抗可抑制膠原沉積、新生血管形成，促進功能性濾過泡形成。但尚缺乏相關(guān)臨床試驗證實。鑒于此，本研究擬對擇期行青光眼小梁切除術(shù)的患者術(shù)后結(jié)膜下注射貝伐單抗，并與單純手術(shù)患者對照，探討貝伐單抗對青光眼濾過術(shù)后濾過泡瘢痕化的預防作用，為臨床防治提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2018年3月漯河醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院擇期行青光眼小梁切除術(shù)的104例患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②確診為原發(fā)性閉角型青光眼或開角型青光眼，滿足《中華眼科學》中青光眼診斷相關(guān)標準[8]；③保守治療無效，有明確手術(shù)指征；④患者、家屬均知情且自愿簽署知情同意書；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：①繼發(fā)性青光眼者；②既往有眼科手術(shù)史者；③視網(wǎng)膜病變、斜視、角膜病變等其他眼科疾病者；④其他因素引起視神經(jīng)病變者；⑤高血壓、糖尿病或動脈硬化性疾病者；⑥心肝腎肺器質(zhì)性功能障礙者；⑦白內(nèi)障、黃斑病變者；⑧嚴重精神疾病者；⑨自身免疫功能障礙者；⑩惡性腫瘤、高齡無法耐受手術(shù)者；孕期或哺乳期女性；依從性差，無法完成隨訪者。所有入選患者按隨機數(shù)字表法分為對照組、觀察組，每組52例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、青光眼類型等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均接受青光眼小梁切除術(shù)治療，由5年以上外科經(jīng)驗，職稱為副高以上的眼科醫(yī)師完成手術(shù)。術(shù)前3 d左氧氟沙星滴眼液點眼，每天4次，每次1～2滴，每次滴注至少間隔3 h，球結(jié)膜周圍及術(shù)區(qū)結(jié)膜下浸潤麻醉，間歇按壓眼球，實現(xiàn)降壓，沿12∶00位角膜緣處剪開結(jié)膜作以穹窿為基底結(jié)膜瓣，制作1/2鞏膜厚度梯形鞏膜瓣，3∶00或9∶00方向行前房穿刺，切除小梁組織及周邊虹膜，尼龍線縫合鞏膜瓣頂腳2針，活結(jié)端留置于穹窿結(jié)膜面，前房穿刺口注入平衡液，觀察濾過情況，根據(jù)前房深度、眼壓、鞏膜瓣封閉情況調(diào)節(jié)縫線松緊度，以鞏膜瓣緩慢滲液、前房維持眼壓正?；蜻m當偏低為宜，縫合球結(jié)膜，術(shù)畢下方球結(jié)膜注射地塞米松。對照組術(shù)畢不予濾過泡瘢痕形成預防藥物干預。觀察組術(shù)后第5～7 天于術(shù)區(qū)濾過泡結(jié)膜下注射貝伐單抗[德國 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.生產(chǎn)，注冊證號S20120069]，0.05 mL(25 mg/mL)，單次注射，術(shù)區(qū)顳側(cè)距離濾過泡5 mm左右處平行進針，針尖斜向上自結(jié)膜下潛行至濾過泡中央?yún)^(qū)緩慢注射，確保動作輕柔，避免針尖刺破濾過泡引起滲漏。

1.3 觀察指標 兩組患者均于術(shù)前，術(shù)后(結(jié)膜下注藥)1個月、 3個月、 6個月監(jiān)測以下指標的變化。①視力：采用國際標準對數(shù)視力表篩查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。②眼壓：采用CT-80型非接觸式眼壓計(日本Topcon公司)監(jiān)測眼壓，重復測定3次取均值。③濾過泡形態(tài)及面積：采用SL-D8Z型裂隙燈顯微鏡(日本Topcon公司)局麻下進行檢查，觀察濾過泡形態(tài)特點，按Kronfeld標準[9]分為微囊泡型、平坦彌散型、瘢痕型、包裹型，微囊泡型、平坦彌散型為功能型濾過泡，瘢痕型、包裹型為非功能型濾過泡；并測量濾過泡長度(最大橫向距離)、寬度(最大縱向距離)，以長寬乘積作為面積。④角膜、結(jié)膜情況評定：均參照德雷茲染眼(Draize)實驗[10]進行評分，包括球結(jié)膜水腫、結(jié)膜充血、角膜水腫、分泌物，淺前房、虹膜受累情況，每項0～3分，分數(shù)越高表示癥狀越嚴重。⑤手術(shù)并發(fā)癥觀察：兩組患者隨訪6個月，統(tǒng)計前房出血、濾過泡滲漏、淺前房等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后不同時間BCVA及眼壓比較 兩組患者術(shù)后不同時間BCVA均較術(shù)前上升(P<0.05)，眼壓較術(shù)前降低(P<0.05)，隨時間延長，BCVA增加；術(shù)后1個月眼壓降至最低，術(shù)后3、6個月略有上調(diào)，觀察組術(shù)后不同時間BCVA均高于對照組，眼壓低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后不同時間BCVA及眼壓比較

2.2 兩組患者術(shù)后7天及術(shù)后6個月濾過泡分型比較 術(shù)后7天，兩組濾過泡分型比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；末次隨訪(術(shù)后6個月)觀察組濾過泡分型優(yōu)于對照組，其微囊泡型、平坦彌散型比例高于對照組，瘢痕型低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者手術(shù)后不同時間點濾過泡面積比較 兩組手術(shù)后濾過泡面積比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組術(shù)后1個月濾過泡面積增加，術(shù)后3、6個月有所降低，觀察組術(shù)后不同時間濾過泡面積均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者術(shù)及術(shù)后6個月濾過泡分型比較 [例(%)]

表4 兩組患者手術(shù)后不同時間點濾過泡面積比較

2.4 兩組患者手術(shù)前后角膜、結(jié)膜情況評分比較 術(shù)前，兩組球結(jié)膜水腫、結(jié)膜充血、角膜水腫、分泌物、淺前房、虹膜受累評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組術(shù)前、術(shù)后6個月各評分差值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后角膜、結(jié)膜情況評分比較分)

2.5 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組隨訪6個月總手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

青光眼濾過手術(shù)是藥物及激光治療無效青光眼的首選[11]。文獻[12]報道，其成功率超過80%。但青光眼小梁切除術(shù)成功關(guān)鍵取決于濾過泡功能的維持，濾過泡纖維化瘢痕形成為手術(shù)失敗的主要原因，濾過泡瘢痕形成，阻塞通道，影響房水引流，再次誘導眼壓上升[13]。為提高手術(shù)成功率，抗瘢痕形成藥物逐漸應用于青光眼濾過手術(shù)[14-15]。血管內(nèi)皮因子為炎癥反應活化過程中血小板釋放的特異性肝素結(jié)合生長因子，可促進血管內(nèi)皮細胞增殖，提高血管通透性，在組織纖維瘢痕形成過程中發(fā)揮重要作用[16]。體外實驗[17]證實，VEGF可提高體外培養(yǎng)人成纖維細胞增殖率至16%～25%。因此，有學者[18]提出抗VEGF類藥物可能在濾過泡瘢痕形成中存在一定的預防或抑制作用。

貝伐單抗為重組人源性單克隆免疫球蛋白抗體，含抗原結(jié)合片段(fragment of antigen binding，F(xiàn)ab)、可結(jié)晶段(fragment crystallizable，F(xiàn)c)，對VEGF受體親和力高，可通過與其異構(gòu)體結(jié)合抑制生物學活性，抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂，降低血管通透性，阻止新生血管生成及膠原沉積[19]?，F(xiàn)階段在眼科領(lǐng)域主要用于黃斑病變、頸動脈或視網(wǎng)膜靜脈阻塞性眼病等治療中，在抑制新生血管生成方面作用已得到肯定[20-21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗對兔青光眼濾過術(shù)后濾過泡瘢痕形成存在抑制作用，可降低房水VEGF表達。江曉丹等[23]創(chuàng)建兔青光眼濾過性手術(shù)模型，結(jié)膜下分別注射貝伐單抗與5-氟尿嘧啶，發(fā)現(xiàn)前者更利于功能性濾過泡形成。但尚缺乏臨床研究證實結(jié)膜下注射貝伐單抗更利于功能性濾過泡形成。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后不同時間BCVA改善情況及眼壓控制效果均優(yōu)于對照組，考慮與貝伐單抗抗VEGF作用可降低房水VEGF含量，降低VEGF活性，抑制成纖維細胞增殖，延緩濾泡瘢痕化形成，促進視力維持及眼壓改善有關(guān)。

本次研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1個月眼壓均降低至正常范圍內(nèi)，對照組術(shù)后3個月、6個月略有上調(diào)，但觀察組術(shù)后3個月、6個月眼壓皆低于對照組，考慮與觀察組加用抗VEGF藥物，可抑制血管通透性提升，降低成纖維細胞活性，抑制濾過泡新生血管形成及成纖維細胞增殖、遷移，避免濾過泡瘢痕組織形成，故而能更好地控制眼壓，提高濾過術(shù)成功率有關(guān)；而對照組濾過泡術(shù)后創(chuàng)口歷經(jīng)修復期，細胞外基質(zhì)生成增多，成纖維細胞增殖，導致濾過泡瘢痕形成，再次阻塞通道，導致眼壓上調(diào)。同時觀察術(shù)后6個月濾過泡形態(tài)優(yōu)于對照組，濾泡面積較對照組大，分析原因主要為貝伐單抗結(jié)膜下注射可抑制濾過泡表面新生血管生成，促進功能性濾泡形成、維持濾過泡形態(tài)。此外，觀察組術(shù)后6個月周圍結(jié)膜及角膜水腫、充血等評分均低于對照組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較對照組低，主要與抗VEGF藥物貝伐單抗結(jié)膜下注射可快速滲透至虹膜、睫狀體及前房角，降低眼壓并改善角膜、結(jié)膜水腫，減少并發(fā)癥，安全性較高有關(guān)。

綜上，貝伐單抗在預防青光眼濾過術(shù)后濾過泡瘢痕形成有一定的意義，主要與其抗VEGF作用有關(guān)，通過抑制VEGF活性，阻止新生血管生成，抑制成纖維細胞增生，促進功能性濾過泡形成，維持濾過泡功能及形態(tài)，降低眼壓并改善視力。但本研究樣本數(shù)量小，隨訪時間短，尚未結(jié)合給藥時機、劑量或聯(lián)合用藥等開展，存在一定的局限性，對其遠期療效及與其他抗瘢痕藥物的經(jīng)濟效益(諸如藥物價格、是否可在基層醫(yī)院推廣等方面)比較尚待進一步深入研究。