孫曉琳， 張 平， 韓 丹， 韓衛(wèi)華， 紀(jì)月華， 馮海芹

(邯鄲市中心醫(yī)院產(chǎn)科， 河北 邯鄲 056001)

子癇前期是以內(nèi)皮功能障礙為特征涉及多系統(tǒng)的妊娠特異性疾病[1]。該病在所有孕婦中占5%～8%，是孕產(chǎn)婦死亡和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[2-3]。雖然子癇前期的病因尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，先兆子癇是由于胎盤促血管生成因子和抗血管生成因子之間的不平衡造成的，這種不平衡破壞了母體的血管內(nèi)皮的功能結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了本病的發(fā)生[4-5]。

內(nèi)皮素(endoglin，Eng)，又名CD105，是一種同二聚體跨膜糖蛋白，它是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( transforming growth factor，TGF) β1和β3型受體復(fù)合體的成分之一。Endoglin 主要表達(dá)在人類內(nèi)皮細(xì)胞表面和胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面，在新生的內(nèi)皮細(xì)胞上強(qiáng)表達(dá)，是內(nèi)皮細(xì)胞增殖的標(biāo)記之一?？扇苄詢?nèi)皮因子(solubleendoglin，sEng)是從內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落進(jìn)入循環(huán)的Eng，功能與TGF-β及其受體密切相關(guān)。sEng通過(guò)抑制細(xì)胞對(duì)TGF-β的反應(yīng)，參與血管發(fā)生和重塑。妊娠期sEng的主要功能是參與TGF-βI和β3型受體復(fù)合體形成并抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞向外生長(zhǎng)和遷移[6]。這說(shuō)明sEng可能參與了子癇前期的發(fā)病機(jī)制[7]，對(duì)這一血管生成途徑進(jìn)行臨床干預(yù)可能會(huì)對(duì)子癇前期的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室參數(shù)及其并發(fā)癥的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。本研究旨在探討子癇前期女性血清sEng水平與子癇前期的嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年5月-2019年10月在邯鄲市中心醫(yī)院診斷為子癇前期的1 002例單胎妊娠女性作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕周≥20周，伴有妊娠期高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有原發(fā)性高血壓、糖尿病、腎臟疾病、結(jié)締組織疾病或其他高危產(chǎn)科疾病的患者。另選擇同期150例妊娠期間血壓正常的健康單胎妊娠女性作為對(duì)照組。對(duì)照組受試者均于38周后產(chǎn)下1名足月嬰兒。

1.2 分組方法依據(jù)人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版教材[8]，患者按病情的嚴(yán)重程度分組：第1組，健康單胎妊娠女性(n=150)；第2組，輕度子癇前期患者(n=238)；第3組，重度子癇前期患者(n=528)；第4組，子癇患者 (n=236)。

1.3 概念和定義(1)妊娠期高血壓、子癇前期、子癇的定義參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組發(fā)布的《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[9]。(2)HELLP綜合征：是指子癇前期并發(fā)溶血(hemolysis, H)、肝酶升高(elevated liver enzymes, EL)和血小板減少(low platelets, LP)。(3)不良的產(chǎn)科結(jié)局包括：孕產(chǎn)婦死亡、肝包膜下血腫或破裂(經(jīng)超聲檢查或剖腹手術(shù))、肺水腫(臨床診斷和影像學(xué)證實(shí))、需要正性肌力藥物支持、插管(專為剖腹產(chǎn)除外)、急性腎功能衰竭(肌酐>198 μmol/L)和胎盤早剝(臨床或病理)。(4)不良新生兒結(jié)局包括早產(chǎn)、死產(chǎn)(胎兒死亡)和新生兒死亡(新生兒出院前死亡)和小胎齡兒(Small gestational age, SGA，定義為出生體質(zhì)量低于第十百分位數(shù)的嬰兒)。

1.4 樣本采集和檢測(cè)患者入組后即采集尿液樣本。所有對(duì)象均于入院次日空腹取肘靜脈血4 mL，常溫下靜置1 h后以3 000 r/min離心10 min分離血清后，置于-80℃冰箱保存。采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司)按照制造商的說(shuō)明測(cè)定血清中sEng的水平。尿蛋白和肌酐的測(cè)定依據(jù)本院常規(guī)操作規(guī)程檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 受試者的一般特征患者的人口學(xué)、臨床和產(chǎn)科特征見表1。4組孕婦年齡、妊娠、不生育、流產(chǎn)次數(shù)、子癇前期病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕期吸煙率等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

與第2組患者相比較，第3組和第4組患者分娩時(shí)的胎齡和新生兒體質(zhì)量更低，早產(chǎn)率、剖腹產(chǎn)率、SGA發(fā)生率、死胎死產(chǎn)發(fā)生率以及血壓水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

1 002例子癇前期患者中，共有118例存在1例或1例以上的不良圍產(chǎn)期結(jié)局，均發(fā)生在第3組和第4組。其中第4組發(fā)生不良圍產(chǎn)結(jié)局(胎盤早剝、肝血腫或破裂、急性腎功能衰竭、需要血液透析、肌力藥物支持、氣管插管、肺水腫、孕產(chǎn)婦死亡等)高于第3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 4組受試者的一般特征

2.2 4組受試者血清sEng水平的比較與健康孕婦(對(duì)照組)相比，子癇前期各組患者血清sEng水平均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。各組間血清sEng水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表1、圖1。

2.3 血清sEng水平與臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的關(guān)系血清sEng水平與孕齡、嬰兒出生體質(zhì)量和血小板計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)(P< 0.001)。與血壓、尿蛋白/肌酐比值、肌酐水平、尿酸、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和低密度脂蛋白(LDH)呈顯著正相關(guān)(P< 0.001)。見表2。

圖1 4組患者血清sEng水平的比較

表2 血清sEng水平與臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的關(guān)系

2.4 血清sEng水平與不良圍產(chǎn)結(jié)局關(guān)系的Logistic回歸分析血清sEng四分位數(shù)P25、P50、P75分別為23.9、31.9、39.4 ng/mL。依據(jù)四分位數(shù)間距把1 002例子癇前期患者分為四組，即Quart 1組、Quart 2組、Quart 3組和Quart 4組(表2)。Quart 4組母體所有不良圍產(chǎn)結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均最高(OR值均在3.1以上)。此外，合并胎盤早剝、血小板減少、肝功能異常和34周前早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著sEng水平四分位數(shù)的增加而逐漸升高。同樣，Quart 3和Quart 4組患者中，急性腎功能衰竭、需要肌力藥物支持、氣管插管的人數(shù)逐漸增加。Quart 4組的女性出現(xiàn)肺水腫、肝包膜下血腫或破裂、需要血液透析、腦出血或孕產(chǎn)婦死亡的風(fēng)險(xiǎn)最高。結(jié)果見表3。

4組間死胎和死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。相對(duì)于Quart 1組， Quart 2、Quart 3組和Quart 4組女性產(chǎn)出SGA嬰兒的OR值逐漸增加。結(jié)果見表3。

2.5 血清sEng水平與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Quart 1組和Quart 2組、Quart 3組、Quart 4組相比，從入組到分娩持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(P<0.001)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型在對(duì)取樣時(shí)的孕齡、血壓以及蛋白尿進(jìn)行調(diào)整后顯示，Quart 2組、Quart 3組和Quart 4組分別較Quart 1組的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加了1.75、2.30、2.33倍。結(jié)果見圖2。

3 討論

本研究所涉及的子癇前期患者的疾病嚴(yán)重程度各不相同，結(jié)果顯示子癇前期患者的血清sEng水平明顯高于正常妊娠患者。且血清sEng水平隨著子癇前期嚴(yán)重程度的增加而增加，表明sEng濃度的變化較好地反映了系統(tǒng)性血管內(nèi)皮損傷的程度和強(qiáng)度。此外，血清sEng水平升高與較為嚴(yán)重的子癇前期表現(xiàn)和并發(fā)癥(包括HELLP綜合征和子癇等)具有高度相關(guān)性。本結(jié)果與Alfredo等[10]的報(bào)道一致，說(shuō)明sEng作為一種特殊的抗血管生成因子，在子癇前期的女性機(jī)體異常升高，而且隨著疾病嚴(yán)重程度增加，特別是當(dāng)發(fā)生早產(chǎn)時(shí)升高更加明顯。

圖2 血清sEng水平與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Kaplan-Meier曲線圖

本研究還評(píng)估了血清sEng水平與發(fā)生不良圍產(chǎn)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。子癇前期的女性血清sEng水平在最高四分位水平時(shí)不良圍產(chǎn)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)最高，且各種不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著血清sEng四分位數(shù)水平的增加而逐步提高。因此，本研究證實(shí)了血清sEng水平與子癇前期女性不良結(jié)局之間的關(guān)系。在這些研究中[10-11]，未發(fā)現(xiàn)循環(huán)中sEng升高的女性發(fā)生不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種差異可能源于研究人群的差異和樣本量較小，無(wú)法達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)效能所致。雖然在單變量分析中，本研究發(fā)現(xiàn)sEng水平與新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但Logistic回歸分析調(diào)整分娩時(shí)的孕周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示早產(chǎn)程度是新生兒死亡的主要決定因素。

表3 sEng水平與不良圍產(chǎn)結(jié)局的相關(guān)性

前期有研究發(fā)現(xiàn)，血清sEng水平與胎齡呈顯著的負(fù)相關(guān)，與收縮壓、血清肌酐、尿酸、AST和LDH呈正相關(guān)[12-13]，這與本研究結(jié)果一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清sEng水平與新生兒體質(zhì)量和產(chǎn)婦血小板計(jì)數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，與產(chǎn)婦尿蛋白/肌酐比值呈正相關(guān)。此外，Rana等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與本研究中所設(shè)置的最低四分位的患者相比，在sEng的最高四分位的患者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高。

本研究存在一定的局限性。由于納入標(biāo)準(zhǔn)的限制，本研究排除了患有慢性高血壓病、孕前糖尿病、腎臟疾病和自身免疫性疾病等基礎(chǔ)病的的孕產(chǎn)婦，故無(wú)法確定研究結(jié)果是否適用于該人群。本研究的優(yōu)勢(shì)在于樣本量相對(duì)較大，所有子癇前期患者均接受相同的標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療方案，所有樣本均在臨床懷疑或診斷確認(rèn)不良孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期結(jié)果之前采集，避免了選擇偏倚。

血清sEng水平與子癇前期的嚴(yán)重程度、不良結(jié)局以及臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)高度相關(guān)。血清sEng水平對(duì)監(jiān)測(cè)子癇前期女性不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)具有一定的價(jià)值，特別是對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)作用，有利于早期干預(yù)以便延長(zhǎng)妊娠周期，改善妊娠結(jié)局，降低醫(yī)療成本。