胡 燕，李冬英，胡曉瑩，肖 伽，李 瑛

（1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西330006；2.南昌大學(xué)護(hù)理學(xué)院）

重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）病人由于病情及治療特點(diǎn)，存在行動(dòng)不便，需要臥床休息[1]。重癥病人臥床休息的后果之一是嚴(yán)重的肌無力，稱為ICU 獲得性肌無力（ICU?acquired weakness,ICU?AW），是危重癥病人常見的并發(fā)癥[2]。ICU?AW 可以于機(jī)械通氣數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)，研究顯示：病人機(jī)械通氣5～7 d，ICU?AW 發(fā)生率為25%～65%[3?5]；長(zhǎng)期機(jī)械通氣（≥10 d）的病人ICU?AW發(fā)生率>67%[6]。ICU?AW 臨床表現(xiàn)為脫機(jī)困難、輕癱或四肢癱瘓、反射減弱和肌萎縮，短期內(nèi)會(huì)導(dǎo)致病人機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，ICU 治療時(shí)間及總住院時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[7?8]；而出院后出現(xiàn)功能障礙，會(huì)影響病人存活率和出院后生活質(zhì)量[9?10]。遠(yuǎn)期研究發(fā)現(xiàn)，病人出院時(shí)存在ICU?AW，不僅無法返回工作崗位，甚至可能使病人5 年內(nèi)生活質(zhì)量下降，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[11?12]。目前，臨床實(shí)踐尚無法有效治療ICU?AW，因此，采取積極措施預(yù)防ICU?AW 發(fā)生至關(guān)重要。研究顯示：早期活動(dòng)能夠改善病人肌肉功能狀態(tài)[13?15]，預(yù)防ICU?AW發(fā)生。已有國(guó)內(nèi)外的學(xué)者就早期活動(dòng)對(duì)ICU?AW的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[16?19]，但結(jié)果并不一致，也未對(duì)Meta 分析結(jié)果做進(jìn)一步探究。本研究擬在以往研究基礎(chǔ)上，更新文獻(xiàn)，通過累積Meta 分析方法，動(dòng)態(tài)分析早期活動(dòng)對(duì)機(jī)械通氣病人ICU?AW 的影響，并運(yùn)用試驗(yàn)序貫分析（trial sequential analysis,TSA）檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的真實(shí)性，以明確早期活動(dòng)在ICU?AW 中的應(yīng)用價(jià)值，為今后的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 關(guān)于早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人ICU?AW 影響效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 ①機(jī)械通氣≥24 h；②年齡≥18 歲；③在ICU 行機(jī)械通氣；④病情穩(wěn)定可以進(jìn)行早期活動(dòng)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：ICU 常規(guī)護(hù)理；試驗(yàn)組：在ICU 常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上進(jìn)行早期活動(dòng)，包括主動(dòng)結(jié)合被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、床邊坐起或站立、床旁轉(zhuǎn)移、輔助步行、物理治療等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 肌力和ICU?AW 發(fā)生率。采用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)肌力評(píng)分量表(MRC)對(duì)ICU 病人進(jìn)行肌力評(píng)分，MRC 評(píng)分<48 分即診斷為ICU?AW。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象包含神經(jīng)、脊柱或肌肉骨骼功能障礙，或者存在可能限制早期活動(dòng)的創(chuàng)傷（如重大創(chuàng)傷、骨折、關(guān)節(jié)置換）的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)報(bào)告不完整或不可進(jìn)行量化合并分析的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及質(zhì)量低的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、EMbase、中 國(guó) 知 網(wǎng)（CNKI）、維 普 數(shù) 據(jù) 庫(kù)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)早期活動(dòng)干預(yù)用于ICU 機(jī)械通氣病人的RCT 研究。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019 年9 月25 日。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫(kù)以（機(jī)械通氣OR 肺通氣OR 通氣機(jī)）AND（早期活動(dòng)OR 早期運(yùn)動(dòng)OR 早日下床活動(dòng)OR 早期康復(fù)OR 早期物理治療OR 早期理療）AND（ICU 獲得性肌無力OR ICU 獲得性衰弱）為檢索策略；英文數(shù)據(jù)庫(kù)以（respiration,artificial OR artificial respiration OR artificial respiration OR respirations, artificial OR ventilation,mechanical OR mechanical ventilations OR ventilations, mechanical OR mechanical ventilation）AND（early ambulation OR early mobilization OR ac?celerated ambulation OR ambulation，accelerated OR am?bulation，early OR mobilization，early）AND（ICU?AW OR intensive care unit acquired weakness OR intensive care unit acquired paresis）為檢索策略；同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行排查，以確定最終符合量性合并標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 依據(jù)研究目的和納入標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧與第3 名研究員討論決定。研究者按照研究?jī)?nèi)容制定標(biāo)準(zhǔn)化的資料提取表，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，包括：作者及發(fā)表時(shí)間、研究地點(diǎn)、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)RCT 質(zhì)量評(píng)價(jià)量表Cochrane 5.1.0 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②對(duì)隨機(jī)分配方案的隱藏；③對(duì)研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者采用盲法；④對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者采用盲法；⑤結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果的可能性；⑦其他方面的偏倚。2 名研究員獨(dú)立對(duì)每個(gè)項(xiàng)目做出低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)或不清楚的判斷，如果研究完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量等級(jí)為A；如果部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量等級(jí)為B；如果完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量等級(jí)為C。2 名研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行討論，若結(jié)果存在分歧，咨詢第3 名研究員意見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 12.0 軟件對(duì)納入的研究按照發(fā)表時(shí)間進(jìn)行累積Meta 分析。采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)評(píng)估研究間異質(zhì)性，若異質(zhì)性可以接受（P>0.1，I2<50%），則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若異質(zhì)性較大（P≤0.1，I2≥50%），則分析異質(zhì)性來源，若無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)；連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)；采用TSA 方法評(píng)價(jià)研究結(jié)果的可靠性和真實(shí)性；采用漏斗圖法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，Meta 分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)468 篇，其中英文352 篇，中文116 篇；去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)435 篇；經(jīng)閱讀題目和摘要排除413 篇文獻(xiàn)，初步納入22 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后排除無法獲得全文文獻(xiàn)2 篇，隨機(jī)方法錯(cuò)誤文獻(xiàn)4 篇，結(jié)局指標(biāo)不符文獻(xiàn)3篇，數(shù)據(jù)相同1 篇，并從質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取的可能性等方面考量，最終納入12 篇文獻(xiàn)[20?31]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入12 篇文獻(xiàn)[20?31]，其 中，英 文 文 獻(xiàn)7 篇[25?31]，中 文 文 獻(xiàn)5 篇[20?24]。共包括研究對(duì)象979 例，其中試驗(yàn)組493 例，對(duì)照組486例，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 2 名研究員依據(jù)Cochrane 5.1.0 評(píng)價(jià)手冊(cè)獨(dú)立對(duì)所有納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和分級(jí)。結(jié)果顯示：納入的12 篇文獻(xiàn)[20?31]中，3 篇[25,27,29]質(zhì) 量 等 級(jí) 為A 級(jí)，9 篇[20?24,26,28,30?31]為B 級(jí)，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 累計(jì)Meta 分析結(jié)果

2.4.1 肌 力 共10 項(xiàng) 研 究[20?22,24?28,30?31]報(bào) 告 了 早 期 活 動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人肌力的影響，經(jīng)檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=89.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：第1 項(xiàng)研究，即Schweickert 等[25]研究表明試驗(yàn)組肌力與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.13，95%CI（0.92,1.34）]，按時(shí)間順序加入各研究后累計(jì)結(jié)局仍未改變，最終累計(jì)結(jié)果為[SMD=1.47，95%CI（1.21,1.72）],提示早期活動(dòng)能夠增加病人肌力，見圖2。漏斗圖顯示：左右不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖3。TSA 結(jié)果顯示：期望信息量（RIS）=2 342>665，Z值線穿過了傳統(tǒng)界值線和TSA 界值線，但未達(dá)到期望信息量，表示雖然累計(jì)的信息量未達(dá)到期望值，但不需要更多試驗(yàn)，提前得到肯定結(jié)論，見圖4。因此，該結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組肌力療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且可能無須更多試驗(yàn)來證明。

圖2 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人肌力影響的累計(jì)Meta 分析結(jié)果

圖3 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人肌力影響的發(fā)表偏倚結(jié)果

圖4 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人肌力影響的TSA 結(jié)果

2.4.2 ICU?AW 發(fā) 生 率 共8 項(xiàng) 研 究[20?25,28?29]報(bào) 告 了早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人ICU?AW 發(fā)生率的影響，經(jīng)檢驗(yàn)各研究間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=82.7%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行累計(jì)Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示：第1 項(xiàng)研究，即Schweickert 等[25]研究表明試驗(yàn)組ICU?AW 發(fā)生率與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），加入俞玲娜[20]研究后結(jié)局仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但加入沈巧芬等[21]研究后結(jié)局發(fā)生改變，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），隨后依次按時(shí)間順序加入各研究后累計(jì)結(jié)局未改變。并且從沈巧芬等[21]研究開始隨著研究樣本量增加點(diǎn)估計(jì)值趨近一條直線，表明結(jié)果趨于穩(wěn)定，今后隨著樣本量增加結(jié)局可能不會(huì)改變，目前兩組干預(yù)措施的置信區(qū)間逐漸縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.31，95%CI（0.16,0.60）]，說明試驗(yàn)組ICU?AW 發(fā)生率低于對(duì)照組，見圖5。漏斗圖顯示左右不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。TSA 結(jié)果顯示：期望信息量=1 225>743，Z值線穿過了傳統(tǒng)界值線和TSA 界值線，但未達(dá)到期望信息量，表示雖然累計(jì)的信息量未達(dá)到期望值，但不需要更多試驗(yàn)，提前得到肯定結(jié)論，見圖7。因此，該結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組ICU?AW 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且可能無須更多試驗(yàn)來證明。

圖5 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人ICU?AW 發(fā)生率影響的累計(jì)Meta 分析

圖6 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人ICU?AW發(fā)生率影響的發(fā)表偏倚結(jié)果

圖7 早期活動(dòng)對(duì)ICU 機(jī)械通氣病人ICU?AW發(fā)生率影響的TSA 結(jié)果

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 本研究納入的12 篇文獻(xiàn)[20?31]中 高 質(zhì) 量 文 獻(xiàn)3 篇[25,27,29]，中 等 質(zhì) 量 文 獻(xiàn)9篇[20?24,26,28,30?31]；有5 篇 文 獻(xiàn)[25,27,29?31]采 用 計(jì) 算 機(jī) 進(jìn) 行 隨機(jī) 化 分 組，1 篇 文 獻(xiàn)[28]采 用 信 封 分 組，4 篇 文 獻(xiàn)[20?21,23?24]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,2 篇文獻(xiàn)[22,26]只提及了隨機(jī)；6篇文獻(xiàn)[25,27?31]應(yīng)用了分配隱藏，其余均未提及；由于干預(yù)性質(zhì)，很難對(duì)干預(yù)對(duì)象和干預(yù)者施盲，只有4 篇文獻(xiàn)[20,25,27,29]做 到 了 雙 盲，3 篇 文 獻(xiàn)[28,30?31]僅 對(duì) 結(jié) 局 測(cè) 量 者施盲；未有不完整數(shù)據(jù)報(bào)告，提示文獻(xiàn)質(zhì)量尚可。

3.2 早期活動(dòng)對(duì)機(jī)械通氣病人ICU?AW 發(fā)生率的影響 近年來早期活動(dòng)在危重癥病人中的應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)于早期活動(dòng)方式臨床上沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[32]，目前，應(yīng)用最廣泛的就是循序漸進(jìn)運(yùn)動(dòng)，即從床上的被動(dòng)與主動(dòng)活動(dòng)到床邊的坐立再轉(zhuǎn)移到床旁椅、床旁站立最后到獨(dú)立行走的過程。ICU 機(jī)械通氣危重病人由于需要長(zhǎng)期臥床、鎮(zhèn)靜，導(dǎo)致肌纖維、炎性標(biāo)志物及代謝指標(biāo)改變，出現(xiàn)肌肉萎縮，引起ICU?AW[28]。研究表明：ICU?AW與不良預(yù)后有顯著相關(guān)性[33]。而早期活動(dòng)能夠減少肌肉萎縮、增強(qiáng)病人肌力、促進(jìn)白介素?6（IL?6）釋放、抑制全身炎癥反應(yīng)[34]，從而減少ICU?AW 的發(fā)生。Burtin等[35]隨機(jī)對(duì)照研究顯示：試驗(yàn)組病人股四頭肌肌力明顯高于對(duì)照組（P<0.01），說明早期活動(dòng)鍛煉可明顯改善病人肌肉無力狀況。另1 項(xiàng)針對(duì)192 例機(jī)械通氣時(shí)間>48 h 的病人的多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，早期活動(dòng)能顯著降低ICU?AW發(fā)生率，進(jìn)行早期活動(dòng)的病人MRC評(píng)分明顯高于未進(jìn)行早期活動(dòng)的病人（P=0.003）[36]。

3.3 累計(jì)Meta 分析與TSA 結(jié)果分析 本研究按文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間納入12 項(xiàng)研究，結(jié)果表明：早期活動(dòng)能夠提高機(jī)械通氣病人肌力，雖然隨著樣本量增加，合并CI有波動(dòng)，但結(jié)局仍未改變，兩組干預(yù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；早期活動(dòng)能夠減少ICU?AW 發(fā)生率，且隨著樣本量增加點(diǎn)估計(jì)值趨近一條直線，表明隨著后續(xù)研究樣本量增加，兩組比較結(jié)果趨于穩(wěn)定，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩指標(biāo)進(jìn)一步行TSA 分析，結(jié)果顯示：累計(jì)Meta 分析樣本量雖未達(dá)到期望信息量，但累計(jì)Z值線穿過了傳統(tǒng)界值線和TSA 界值線，不需要更多試驗(yàn)，提前得到肯定結(jié)論，即累計(jì)Meta分析結(jié)果可靠、真實(shí)，且可能無須更多試驗(yàn)來證明。

3.4 本研究的局限性與對(duì)未來的啟示 本研究結(jié)果存在一定局限性：①研究對(duì)象偏少，共納入研究對(duì)象979 例，不足1 000 例，可能影響結(jié)果可靠性，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。②干預(yù)措施不一，納入12 篇文獻(xiàn)雖然都強(qiáng)調(diào)了早期活動(dòng)，但干預(yù)措施不一致；且對(duì)照組措施沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，存在一定臨床異質(zhì)性。③納入的12 篇文獻(xiàn)[20?31]中，有3 篇文獻(xiàn)[25,27,29]質(zhì)量等級(jí)為A，其余9 篇文獻(xiàn)[20?24,26,28,30?31]質(zhì)量等級(jí)均為B，部分文獻(xiàn)沒有提及實(shí)施盲法及分配隱藏方法，影響累計(jì)Meta 分析的質(zhì)量。④研究報(bào)告不足，本研究主要研究早期活動(dòng)對(duì)機(jī)械通氣病人ICU?AW 的影響，當(dāng)前試驗(yàn)研究大部分報(bào)告了早期活動(dòng)對(duì)病人短期影響，而對(duì)于早期活動(dòng)對(duì)病人肌力更深遠(yuǎn)的影響報(bào)告極少，建議未來應(yīng)就早期活動(dòng)對(duì)機(jī)械通氣病人長(zhǎng)期影響給予追蹤，以論證累計(jì)Meta 分析的結(jié)果。

4 小結(jié)

現(xiàn)有累計(jì)Meta 分析顯示：早期活動(dòng)能夠提高機(jī)械通氣病人肌力，減少ICU?AW 發(fā)生率，TSA 表明Meta分析結(jié)果真實(shí)、可靠。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，仍需開展更多研究予以證實(shí)。