田 飛 張 蓉 劉靜蘭 張朝暉 周法庭 席祖洋 雷云宏 楊路煥 郭 慶 桂升敏

(1.三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443003；2.三峽大學 人民醫(yī)院[宜昌市第一人民醫(yī)院] 重癥醫(yī)學科，湖北 宜昌 443000)

毒蛇咬傷是常見于夏秋時節(jié)的一類危急重癥，它的發(fā)生主要是由于毒蛇的毒牙咬破患者皮膚，進而將毒液注入人體，引起局部及全身的中毒反應[1，2]。我國每年被毒蛇咬傷的患者約10萬人次，蛇咬傷重癥患者的死亡率約10%～15%，另有25%～30%的患者遺留有肢體的殘疾[3]。湖北宜昌地區(qū)屬于丘陵地帶，毒蛇種類和數(shù)量多，是蛇傷高發(fā)地區(qū)。我院為本區(qū)域蛇咬傷治療中心和抗蛇毒血清指定供應點，收治很多來自偏遠地區(qū)蛇咬傷患者，由于沒有得到早期有效的急救處理和早期應用抗蛇毒血清，導致病情延誤，影響治療效果。本研究選取127例中、重度蛇咬傷患者進行回顧分析，以探討蛇咬傷患者治療效果的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧2019年1月～12月，在我院急診科就診的蛇咬傷患者?；颊卟∈?、臨床癥狀、體征均符合蛇咬傷的診斷標準[4]。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①診斷明確：患者傷口可見毒牙齒痕，伴有局部或全身癥狀，且診斷為中、重度蛇咬傷，均達中、重度以上腫脹；②外院轉(zhuǎn)入的患者有完善的醫(yī)療記錄；③未使用同種特異性抗毒血清；④蛇咬傷時間小于24 h。排除標準：①不能明確診斷為蛇咬傷：傷口未見明確毒牙齒痕，無局部和全身癥狀；②已在外院行相關處理，但無完善醫(yī)療記錄的患者；③治療過程資料不全的患者；④有精神障礙或不配合治療的患者；⑤既往合并嚴重心、肺、肝、腎等基礎疾??；⑥有糖尿病、脈管炎等可能影響創(chuàng)面愈合的疾病[5]。

1.3 醫(yī)學倫理審查

本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有治療均由患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 蛇咬傷嚴重程度判斷

蛇咬傷嚴重程度采用兩種方法聯(lián)合做判斷：①易記、實用性強、適用于急診醫(yī)師接診和臨床判斷的簡易評估方法[6]，見表1；②分類項目多、內(nèi)容詳細、客觀性好的蛇咬傷嚴重度評分量表(snakebite severity scale，SSS)[7]，見表2。

表1 蛇傷臨床嚴重度簡易評估表

表2 蛇傷嚴重度評分量表

1.5 研究分組及治療方法

本研究患者蛇咬傷傷口多見于四肢末端，均出現(xiàn)了中、重度腫脹(輕度腫脹：局部輕度腫脹，上肢在肘部以下，下肢在膝部以下；中度腫脹：頭面部腫脹至頸部或影響五官功能，上肢達肩關節(jié)，下肢達髖關節(jié)；重度腫脹：腫脹達頭面頸部或胸腹部、軀干及對側(cè)肢體)[8]。部分患者到我院就診前在鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院一般采用以傷口為中心的“十”或“一”狀切開排毒。然而，我院對于中、重度腫脹患者采用的是局部負壓封閉引流術(vacuum sealing drainage，VSD)。因此，本文將127例蛇咬傷患者分為常規(guī)切排組(n=59)和VSD組(n=68)。

1.6 觀察指標

記錄患者性別、年齡、蛇咬傷病情程度，采集患者入院時的凝血功能(PLT、PT、TT、Fib、APTT)、血肌酐(creatinine，Cr)、白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、毒蛇種類等臨床資料，并追蹤患者入院后10 d的痊愈率和未痊愈率。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

患者的年齡在16～83歲，平均年齡47.16±14.66歲，其中男性79例，女性48例。VSD組和常規(guī)組在年齡、性別、咬傷毒蛇種類、蛇咬傷嚴重程度及入院時實驗室檢查等方面差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床特征

2.2 單因素和多因素的Logistic回歸分析

以患者入院10 d后轉(zhuǎn)歸(痊愈=1，未痊愈=2)為因變量，以年齡、就診時間、蛇傷嚴重程度(中度=1，重度=2)、切排方式(常規(guī)組=1，VSD組=2)、凝血功能(正常=1，1項指標異常=2，2項指標異常=3，3項指標異常=4，4項指標異常=5，5項指標異常=6)為自變量進行單因素和多因素Logistic回歸分析，采用Backward：LR法，變量進入方程水準為α=0.05，剔除水準為α=0.1，建立回歸模型。結(jié)果顯示，就診時間、蛇傷嚴重程度、切排方式和凝血功能異常程度是患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素(均P<0.05)，見表4。

表4 蛇咬傷單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 多變量診斷預后的ROC分析

ROC分析中多變量聯(lián)合預測蛇咬傷痊愈的約登指數(shù)(Youden index)、靈敏度(sensitivity，Se)、特異度(specificity，Sp)、AUC優(yōu)于單變量，AUC=0.798，Se=83.33%，P<0.001，有較好的預測效能，見表5和圖1。

表5 各指標對蛇咬傷預后診斷的ROC曲線分析

2.4 預測蛇咬傷痊愈的列線圖

運用Nomogram預測蛇咬傷患者痊愈概率，結(jié)合Logistic回歸分析，納入患者就診時間、傷口切排方式、蛇咬傷嚴重程度、凝血功能，繪制蛇咬傷患者列線圖模型。左側(cè)從上而下分別為積分、各個解釋變量、總積分和預測值，每個變量的值給出一定的分數(shù)，每個變量的得分為對應的點到軸所對應數(shù)值(Points)，所有變量對應數(shù)值相加的和(Total Points)為總得分，可由總得分所對應的估計值(Risk)來預測患者痊愈概率[9]，見圖2。

Nomogram的未校正(Apparent)C-index為0.740，經(jīng)重抽樣技術(Boot-strap) 自助校正法對數(shù)據(jù)資料抽樣 1000次，計算校正后的C-index為0.711。標準曲線顯示Nomogram預測風險和實際情況之間具有良好的吻合度，見圖3。

3 討論

本研究時間段收治的患者除了1例合并嚴重基礎疾病的老年患者，因嚴重的凝血功能受損和多器官功能衰竭而死亡，其余的都已好轉(zhuǎn)或痊愈出院。中重度毒蛇咬傷常常病情兇險，致殘率較高。世界衛(wèi)生組織于2017年已將蛇咬傷重新歸納為一種被忽視的熱帶病[10]。在非洲和亞洲，由蛇咬傷引起的死亡率是其他所有神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTDs)疾病總和的2倍，而目前高質(zhì)量使用抗蛇毒血清是防治蛇咬傷毒性反應唯一有效措施[11]。常規(guī)抗蛇毒血清是利用抗原抗體免疫的原理，我國制備的抗蛇毒血清多采用將蛇毒注射到馬體內(nèi)，在其完成免疫后抽取馬血清，分離提取出IgG抗體，用于毒蛇咬傷的治療[12]。抗蛇毒血清治療的使用原則為“早期用藥、同種專一、異種聯(lián)合”，早期、高特異性、足量的抗蛇毒血清治療通常被認為是蛇咬傷最佳的治療方法[4]。本研究納入的患者均進行了常規(guī)的抗蛇毒血清治療，但大多患者來自縣市的偏遠山區(qū)，可能無法及時應用最佳方案，因此導致患者就診時間是影響痊愈的獨立危險因素。

蛇咬傷導致局部患肢嚴重腫脹及組織壞死，是傷肢后遺殘疾的重要原因。因此，及時處理創(chuàng)口、減輕腫脹、促進排毒是治療毒蛇咬傷的重要措施。VSD于1992年由德國Fleischmann等提出，用于全身大面積軟組織感染的治療，臨床療效確切，是創(chuàng)傷創(chuàng)面的重要治療方法[13]。但負壓封閉引流在節(jié)肢動物蟄傷及蛇咬傷中的應用報道較少。蛇毒按其作用機制分為神經(jīng)毒、細胞毒及血液毒等，其成分主要包括酶和非酶多肽毒素。其中卵磷脂A2可促進組胺、5-羥色胺等釋放，引起傷口周圍水腫、疼痛及炎癥反應，透明質(zhì)酸酶可使炎癥進一步發(fā)展甚至發(fā)生骨筋膜室綜合征，導致組織腫脹加重，進而出現(xiàn)缺血壞死、肌肉溶解等，不及時治療可造成肌肉、神經(jīng)的缺血改變，發(fā)生膿毒癥及腎衰竭，危及患者生命[14]。蛇咬傷人體后，蛇毒經(jīng)毒牙從傷口沿淋巴、血液循環(huán)擴散至全身，及時處理傷口、控制毒素擴散是重要的急救方法[15]。負壓封閉引流可促進毒素及時排出，因負壓封閉引流材料與創(chuàng)面充分接觸，且不受體位限制，可減輕組織損害；同時負壓封閉引流材料連接負壓吸引后也可增加傷口處負壓，降低局部組織靜水壓，減少淋巴液回流和毒素擴散與吸收[16]。本研究結(jié)果顯示VSD與“十”字或“一”字切排相比，對患肢腫脹、潰爛，甚至壞死有良好的療效。

患者在蛇毒的毒性作用下可導致凝血功能異常，且因毒蛇種類不同臨床表現(xiàn)差異較大，嚴重者可導致彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[17,18]。張玉雄等[19]對毒蛇咬傷患者的凝血功能、蛇種、就診時間進行研究顯示，早期(<6 h)凝血功能障礙對五步蛇咬傷有診斷參考價值；血循毒、混合毒毒蛇咬傷>6 h的凝血功能障礙發(fā)生率高，但該文未列出患者凝血功能的檢測值。梁劍寧等[20]研究結(jié)果顯示，蝰蛇咬傷可引起明顯的凝血功能異常，易出現(xiàn)嚴重的DIC；重癥竹葉青蛇咬傷患者有較嚴重的凝血功能異常，治療效果較好；銀環(huán)蛇、眼鏡蛇和眼鏡王蛇咬傷對凝血功能影響小，但有患者出現(xiàn)D二聚體升高的現(xiàn)象，也有發(fā)生DIC的可能。本研究結(jié)果顯示，患者凝血功能的受損程度對預后影響有顯著的統(tǒng)計學意義。

本研究通過單因素、多因素Logistic回歸分析顯示，就診時間、傷口切排方式、蛇傷嚴重程度、凝血功能受損程度是蛇咬傷預后的獨立影響因素。綜合上述因素對蛇咬傷痊愈進行聯(lián)合診斷，其ROC(AUC=0.798，P<0.001)顯示有較高的診斷預測價值。繼而基于以上因素構(gòu)建列線圖模型預測蛇咬傷痊愈的C-index為0.740，采用Bootstrap法進行1000次迭代對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其C-index為0.711，說明本研究建立列線圖模型具有良好的區(qū)分度與精準度，從而可以較好的實現(xiàn)個體化預測。但考慮到本次研究納入樣本量較少，希望有更多高質(zhì)量、多中心的大樣本研究來進一步論證。