朱克春　肖樺　馬萍　李政常　盧建峰

【摘要】小細(xì)胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的約15%。盡管放化療反應(yīng)率很高，但復(fù)發(fā)率高，5年生存率低。復(fù)發(fā)性或難治性疾病的治療選擇是有限的，急于尋求新的治療靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)DLL3是SCLC的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，DLL3是抑制性Notch配體，其在SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高度表達(dá)但在正常組織中最低限度地表達(dá)。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌;LL3;靶點(diǎn)

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.22..01

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球癌癥發(fā)病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分為兩大類：即非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有肺癌病例的10%～15%[1]。SCLC的主要特征包括腫瘤快速生長(zhǎng)，早期轉(zhuǎn)移性傳播傾向和高基因組不穩(wěn)定性，這些特征使SCLC成為最具侵襲性的肺惡性腫瘤，5年生存率低于7%。為患者確定新的治療途徑，是一個(gè)迫切的臨床需求領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)δ樣配體3（DLL3）是存在于Notch信號(hào)通路的一種抑制性配體以及高度腫瘤選擇性蛋白，Notch通路在小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮著抑癌作用，并在SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)。本文主要介紹DLL3及其相關(guān)研究。

1 DLL3作為生物標(biāo)記物的相關(guān)研究進(jìn)展

1.1 DLL3的研究進(jìn)展

δ樣蛋白3（DLL3）是一種高度腫瘤選擇性的細(xì)胞表面標(biāo)記物，其被內(nèi)化并且一旦被激活就會(huì)對(duì)Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生抑制的一種抑制性配體，其表面蛋白常常表達(dá)于高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌肺腫瘤中，包括SCLC[2]。在Lewis肺癌的小鼠模型中，DLL3過(guò)表達(dá)促進(jìn)了體外和體內(nèi)SCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且DLL3下調(diào)抑制了這種增殖表型。研究發(fā)現(xiàn)植入過(guò)表達(dá)DLL3的SBC-5細(xì)胞的裸鼠的腫瘤體積顯著大于對(duì)照小鼠中觀察到的腫瘤體積，并證實(shí)了腫瘤中DLL3蛋白水平的持續(xù)上調(diào)，能明顯促進(jìn)體內(nèi)SCLC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，表明DLL3可以調(diào)節(jié)SCLC細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲，發(fā)揮致癌基因的作用[3]。DLL3在多種腫瘤都有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的DLL3會(huì)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，下調(diào)其表達(dá)會(huì)抑制胃癌細(xì)胞的增殖，這樣變化與Notch信號(hào)通路密切相關(guān)[4]。

1.2 DLL3與Notch信號(hào)通路關(guān)系在SCLC中的研究

SCLC是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強(qiáng)的類型，SCLC的發(fā)生進(jìn)展與Notch信號(hào)通路密切相關(guān)，該通路調(diào)節(jié)許多正常發(fā)育所必需的基本過(guò)程，此通路失活突變可以誘導(dǎo)非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞或腫瘤前體細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化[5]。辜沖等[6]研究表明DLL3對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用。80%以上的小細(xì)胞肺癌均發(fā)現(xiàn)DLL3蛋白的表達(dá)，該蛋白能反饋調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路，導(dǎo)致Notch通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不斷復(fù)制致使其不受限制地生長(zhǎng)。腫瘤發(fā)生中的Notch信號(hào)傳導(dǎo)起著致癌作用或腫瘤抑制作用取決于細(xì)胞環(huán)境。然而，Lim等人報(bào)道Notch活性SCLC細(xì)胞更具化學(xué)耐藥性并促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞生長(zhǎng)，這表明Notch信號(hào)傳導(dǎo)在SCLC中也發(fā)揮致瘤作。Notch途徑失調(diào)的鑒定是SCLC腫瘤發(fā)生，疾病進(jìn)展和化學(xué)抗性中的關(guān)鍵事件。特別是DLL3作為Notch抑制性配體，在約85%的SCLC中表達(dá)，而表現(xiàn)出最小的表達(dá)缺失。Notch信號(hào)通路具有雙向調(diào)節(jié)功能，在肺癌中，該通路能否發(fā)揮著癌基因和抑癌基因兩種不同的角色是取決于細(xì)胞類型。正常生理狀態(tài)下，肺正常發(fā)育期間，Notch通路能對(duì)肺泡上皮進(jìn)行調(diào)控、使血管內(nèi)皮細(xì)胞更好的分化發(fā)育、從而激活抑制前體細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌;在小細(xì)胞肺癌中作為腫瘤抑制因子和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的主要調(diào)節(jié)因子。

2 討 論

SCLC是一種預(yù)后不良的破壞性疾病。在過(guò)去幾十年進(jìn)展緩慢，但最近幾年的研究報(bào)告中，DLL3在多種腫瘤細(xì)胞中特別是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中存在過(guò)表達(dá)，但在正常組織表達(dá)較少，故DLL3仍然很有可能是一個(gè)治療小細(xì)胞肺癌的重要靶點(diǎn)。在腫瘤治療中靶向定位療法與免疫療法以及選擇預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物極為重要。SCLC靶向治療的最佳發(fā)展需要早期鑒定生物標(biāo)志物，當(dāng)然，SCLC中有前途的生物標(biāo)志物候選者是多方面但復(fù)雜的。希望將患有SCLC的患者納入臨床實(shí)驗(yàn)，可能加速藥物開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019.CA Cancer J Clin.2019;69：7–34.

[2] Saunders，L.R.;Bankovich，A.J.;Anderson，W.C，et al.A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo.Sci.Transl.Med.2015，7，302ra136.[CrossRef]

[3] Furuta Megumi，Kikuchi Hajime，Shoji et al.Jun.DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail.[J].Cancer science，2019.

[4] 胡冰心，葉健斌，等.過(guò)表達(dá)DLL3促進(jìn)人胃癌細(xì)胞的增殖[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，38（01）：14-19.

[5] Lim JS，Ibaseta A，F(xiàn)ischer MM，et al.Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer.Nature.2017;545：360-364

[6] 辜 沖，王慧選，等.DLL3蛋白在人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的功能及其機(jī)制[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2019，19（21）：104-109.