李雅茜，鐘漢林，周曉燕

(廣東省廣州市天河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州510000)

咳嗽變異型哮喘(cough variant asthma，CVA)是以慢性咳嗽(持續(xù)或反復(fù)發(fā)作)為主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的支氣管哮喘，又稱咳嗽型哮喘、變異型哮喘、過敏性哮喘、隱匿型哮喘[1-2]。CVA發(fā)病過程中無(wú)明顯氣喘癥狀，也不出現(xiàn)發(fā)熱、胸部炎癥及血液異常等病變。該病多發(fā)生于春秋，具有較強(qiáng)的季節(jié)性，常在清晨或夜間發(fā)作，發(fā)病初期以持續(xù)性刺激性咳嗽為主要癥狀。特殊氣味、冷空氣、運(yùn)動(dòng)能夠誘發(fā)CVA或?qū)е翪VA臨床癥狀加劇。兒童為該病易感人群，成年人發(fā)病率較典型哮喘高，CVA可能是哮喘病的前驅(qū)表現(xiàn)[3]。CVA夜間忽然加劇的發(fā)生率較高且病程較長(zhǎng)，給患者工作和生活造成非常嚴(yán)重的影響[4]。目前，CVA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能與典型哮喘發(fā)病機(jī)制類似，如炎癥學(xué)說、喘息閾值學(xué)說、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制學(xué)說及免疫學(xué)說等[5-6]。目前，西醫(yī)對(duì)CVA的治療以支氣管擴(kuò)張劑(β2-受體激動(dòng)劑、M膽堿能受體激動(dòng)藥、茶堿類等)、糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑、H1受體阻斷劑為主，但存在治療周期較長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，不能從根本上控制氣道慢性炎癥，臨床效果不佳[7]。CVA屬中醫(yī)“咳嗽”“風(fēng)咳”“痙咳”等范疇，中西結(jié)合治療該病具有見效快、不良反應(yīng)少、預(yù)后好等優(yōu)勢(shì)。本研究采用散結(jié)定喘湯聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療CVA，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年3—10月廣州市天河區(qū)中醫(yī)院收治的198例CVA患者，按就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組(98例)和觀察組(100例)。對(duì)照組男50例，女48例；年齡20～56歲，平均(30.9±13.1)歲；病程3～9個(gè)月，平均(7.6±1.4)個(gè)月；病史:有吸煙史者28例，過敏性鼻炎史31例，1～2級(jí)親緣中有哮喘史者8例。觀察組男54例，女46例；年齡18～52歲，平均(30.1±13.7)歲；病程3～9個(gè)月，平均(7.4±1.3)月；病史:有吸煙史24例，有過敏性鼻炎史29例，1～2級(jí)親緣中有哮喘史13例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》中咳嗽的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。慢性咳嗽、陣咳及明顯的夜間刺激性咳嗽，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作≥8周，但未見喘息和呼吸困難；胸部X線片顯示正?；蚍尾考y理增粗，雙肺聽診無(wú)濕啰音及哮鳴音，基本檢查正常且無(wú)陽(yáng)性體征，臨床無(wú)明顯感染現(xiàn)象；血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，外周血嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增高；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或2周內(nèi)日內(nèi)呼氣流量峰值(PEF)變異率≥20%，或第1秒用力呼氣量(FEV1)增加15%以上，增加絕對(duì)值＞200 m L；采用常規(guī)抗感冒、抗感染或抗生素藥物治療無(wú)效，采用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素治療有效，但停藥后在短期內(nèi)易復(fù)發(fā)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 典型哮喘患者；有肺結(jié)核、肺癌等嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者；伴心腦血管及肝腎功能等原發(fā)性疾病者；有發(fā)熱、咯血等癥狀者；妊娠或哺乳期患者；患有其他嚴(yán)重的急性或慢性疾病者；過敏體質(zhì)者，或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 采用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào) H20090773)口服治療。根據(jù)患者的實(shí)際情況，每次吸入160～320μg，每日2次，治療14 d。

2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合散結(jié)定喘湯口服治療。散結(jié)定喘湯方藥組成:白芍30 g，甘草片20 g，僵蠶10 g，蟬蛻10 g，威靈仙15 g，訶子15 g，苦杏仁10 g，桔梗10 g，麥冬20 g，厚樸15 g，法半夏10 g，枇杷葉15 g，艾葉5 g，蜜麻黃5 g。水煎，每日1劑，分3次溫服，治療14 d。

兩組治療期間均清淡飲食，忌辛辣食物；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，注意保暖，減少在人群密集、空氣不流通的公共場(chǎng)所活動(dòng)；避免接觸已知過敏原。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①肺功能指標(biāo)。比較兩組治療前后FEV1、用力肺活量(FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC、呼氣流量峰值(PEF)變化情況[9]。②炎癥反應(yīng)指標(biāo)。比較兩組治療前后嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計(jì)數(shù)變化情況。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。④臨床療效。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:咳嗽、咳痰癥狀明顯緩解，肺部體征消失，正常工作不受影響，停藥2周后無(wú)依賴性；有效:咳嗽癥狀減輕，咳痰癥狀明顯減少或完全消失，且發(fā)作次數(shù)明顯減少，停藥后癥狀再次出現(xiàn)，但未加重；無(wú)效:咳嗽、咳痰癥狀及肺部體征無(wú)明顯改善或加重，影響睡眠質(zhì)量和正常工作。治療總有效率＝(顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)臨床療效比較 觀察組治療總有效率為88.0%，高于對(duì)照組的66.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組咳嗽變異型哮喘患者臨床療效比較[例(%)]

(2)肺功能及炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC、PEF、EOS計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC值、PEF均高于治療前，且觀察組均高于對(duì)照組；兩組EOS計(jì)數(shù)均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組咳嗽變異型哮喘患者治療前后肺功能及炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組咳嗽變異型哮喘患者治療前后肺功能及炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05。

EOS計(jì)數(shù)(×109/L)觀察組100 治療前 2.28±0.16 2.43±1.07 46.52±8.63 0.79±0.26 88.60±16.20 0.33±0.10治療后 2.68±0.17△▲3.78±0.88△▲81.15±8.23△▲1.51±0.28△▲103.50±20.80△▲0.22±0.07△▲對(duì)照組 98 治療前 2.26±0.17 2.42±0.76 47.21±9.23 0.79±0.18 87.40±15.40 0.31±0.08治療后 2.39±0.13△ 3.36±1.14△ 67.46±8.34△ 1.36±0.24△ 98.40±19.60△ 0.28±0.09△組別 例數(shù) 時(shí)間FEV1(L)FVC(L)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(%)FEV1/FVC(%)PEF(L/s)

(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 本研究?jī)山M均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

CVA是以慢性、持續(xù)性、頑固性咳嗽為臨床表現(xiàn)的特殊類型哮喘，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與感染、遺傳、環(huán)境理化因素及患者免疫功能、飲食習(xí)慣、職業(yè)等因素密切相關(guān)。過敏性體質(zhì)也與該病關(guān)系密切，花粉、塵螨、動(dòng)物毛、甲醛等均可引起氣道炎癥及氣道痙攣，從而誘發(fā)CVA。但CVA的病理、生理改變與典型哮喘相同，表現(xiàn)為持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性[10]。氣道炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為小血管充血滲出、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及黏膜下肥大細(xì)胞活化等病理改變，能引起EOS聚集造成支氣管黏膜上皮損傷。由于CVA患者在臨床上不存在明顯陽(yáng)性體征，且與其他慢性咳嗽疾病臨床癥狀較為相似，因此該病漏診、誤診率較高。針對(duì)CVA的治療，目前以預(yù)防哮喘病發(fā)生為主，應(yīng)減少甚至停止抗生素類藥物的使用。EOS是參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要細(xì)胞因子，能夠釋放氣道上皮毒性物質(zhì)、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子及活性氧，參與氣道變應(yīng)性炎癥調(diào)節(jié)的過程。布地奈德福莫特羅粉吸入劑屬于糖皮質(zhì)激素，可通過抑制氣道收縮物質(zhì)的合成及釋放，改善肺部功能，可在較短時(shí)間內(nèi)緩解CVA患者咳嗽癥狀，長(zhǎng)療程吸入更有利于改善CVA的氣道炎癥，臨床被廣泛應(yīng)用于中輕度哮喘[11]。

中醫(yī)認(rèn)為，CVA病變?cè)跉夤?、咽喉及肺絡(luò)。病機(jī)為先天稟賦不足、宿痰伏肺、外邪侵襲、七情內(nèi)傷、疲勞等誘因?qū)е峦庑芭c宿痰搏結(jié)于氣道，從而造成肺道不利、氣道攣急、肺氣失宣，最終引發(fā)咳嗽[12]。中醫(yī)治療主張宣降肺氣、清熱祛痰為主，解表祛邪為輔，具有一定優(yōu)勢(shì)。研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療CVA對(duì)改善患者肺功能具有積極影響，逐漸被醫(yī)生及患者接受[12]。散結(jié)定喘湯方中僵蠶具有抗過敏、抗炎、止咳的作用[13]；桔?；钚猿煞志哂墟?zhèn)咳、抑菌、抗病毒的作用[14]；麥冬、半夏可益氣生津，潤(rùn)肺止咳，具有明顯的鎮(zhèn)咳作用[15]；枇杷葉味苦，微寒，具有消痰定喘止咳的功效[16]；麻黃主要成分偽麻黃堿、甲基麻黃堿、麻黃堿等，能抑制過敏遞質(zhì)釋放，抑制抗體產(chǎn)生，舒張支氣管平滑肌，從而達(dá)到發(fā)汗、平喘、抗炎抗過敏的功效[17]；苦杏仁中苦杏仁苷在人體內(nèi)分解可產(chǎn)生微量的氫氰酸，抑制呼吸中樞，使呼吸運(yùn)動(dòng)趨于平緩，從而起到鎮(zhèn)咳平喘的作用[18]；威靈仙中原白頭翁素、白頭翁素具有抗菌、抑菌作用，其皂苷成分可鎮(zhèn)痛抗炎[19]；甘草潤(rùn)肺止咳，調(diào)和諸藥。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC、PEF均高于治療前，且觀察組均高于對(duì)照組；兩組EOS計(jì)數(shù)均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示散結(jié)定喘湯聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療CVA，可明顯改善變態(tài)反應(yīng)性炎癥，具有良好的療效。

中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療CVA有較為顯著的臨床效果，但仍存在很多亟待解決的問題。具體總結(jié)如下:①CVA具有易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但目前針對(duì)CVA根治率和復(fù)發(fā)率的隨訪研究較少。②臨床研究中缺少隨機(jī)、盲法、多中心、大樣本的臨床數(shù)據(jù)。③缺乏足夠的治療機(jī)制研究，中藥缺乏質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，影響批量生產(chǎn)。因此，本研究后續(xù)將圍繞上述問題，進(jìn)一步深入研究中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療CVA的作用機(jī)制，對(duì)臨床療效及預(yù)后復(fù)發(fā)等的影響。