王利昕，藏登

（1.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院軟傷科 ，新疆 烏魯木齊；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis , OP）是一種以骨量減少，骨強(qiáng)度下降，導(dǎo)致骨脆性增加，易于發(fā)生骨折以及疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥為特征的骨骼系統(tǒng)疾病[1]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis,PMO）屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，由于女性絕經(jīng)前后雌激素明顯下降、缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨折風(fēng)險增加，往往引起骨折、關(guān)節(jié)變形、腰背或周身疼痛等嚴(yán)重地影響人的身體健康和生活質(zhì)量的疾病。絕經(jīng)后婦女發(fā)生OP的患病率為男性的4 倍[2]。

唑來膦酸是治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要用藥之一。該藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有較好的安全性和耐受性，但同時會發(fā)生許多不良反應(yīng)[3-5]。其中，最為常見的是急性期不良反應(yīng) (acute phase response，APR)。APR通常指唑來膦酸治療后3天內(nèi)發(fā)生的，以發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、鼻塞流涕、咽癢、頭身疼痛，以及惡心、嘔吐等局部或全身癥狀[6-7]為主要表現(xiàn)的不良反應(yīng)。其中，發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛為最常見，其余常見的癥狀包括：惡寒發(fā)熱、無汗或少汗、鼻塞流涕、咽癢或痛、頭身疼痛等流感樣癥狀[7-8]。研究指出: 這些急性期不良反應(yīng)表現(xiàn)以輕度到中度為主，常發(fā)生于靜脈輸注后 1-3 日內(nèi)，3日左右緩解，極少量患者癥狀可維持7至14天，目前未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。有研究表明[9-11]通過預(yù)防性口服解熱鎮(zhèn)痛類藥物(主要以非甾體抗炎藥為主)，如塞來昔布或布洛芬可以有效的預(yù)防不良反應(yīng)。但根據(jù)臨床觀察及查詢文獻(xiàn)報道可知：非甾體抗炎藥可導(dǎo)致胃腸道、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)及其他不良反應(yīng)[12-14]，存在累計多臟器及系統(tǒng)功能損傷的風(fēng)險。

部分學(xué)者試探性使用中藥口服以預(yù)防及緩解唑來膦酸上述副反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)偶有減少發(fā)熱持續(xù)時間、緩解肌肉關(guān)節(jié)疼痛的作用。故本人以此為臨床問題，結(jié)合前期臨床經(jīng)驗(yàn)，通過記錄絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者，使用唑來膦酸治療時是否口服柴葛解肌湯，產(chǎn)生急性期不良反應(yīng)的差異性指標(biāo)，探討干預(yù)性中藥口服對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥急性期不良反應(yīng)預(yù)防及緩解作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第四臨床醫(yī)學(xué)院骨一科2018年1月至2018年12月就診并住院治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者總共66例，中醫(yī)辨證均為氣滯血瘀。隨機(jī)分為干預(yù)組及對照組，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，按照1∶1比例均分于兩組中，每組33例。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)基于世界衛(wèi)生組織(WHO) 骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)。骨密度是每單位體積（體積密度） 或單位面積（面積密度）的骨量的量度。目前，國際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的骨密度檢查方法是通過雙能X線骨密度儀測定的，其測量值被用作骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。成人骨密度測定值與同一性別、同一種族正常骨峰值相比，少于1個標(biāo)準(zhǔn)差時，提示正常；降低1至2. 5個標(biāo)準(zhǔn)差時，提示骨量低（骨量減少）；當(dāng)減少程度等于或大于2.5個標(biāo)準(zhǔn)差時，提示骨質(zhì)疏松癥；而當(dāng)骨密度降低的程度，達(dá)到骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時出現(xiàn)一個或多個骨折時，則提示為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。骨密度通常表示為T-Score （T值），T 值 =（測定值 - 骨峰值）/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差[1]。（見表1）

表1 基于骨密度測定的骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

測量原理：雙能X線吸收測定法（DEXA）：接收裝置通過接收由X射線管球發(fā)射的穿透身體的低能和高能光子峰，將該信號輸送至配套的計算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，得出相應(yīng)的骨礦物質(zhì)含量。該儀器可以高精度測量身體任何部位的骨量。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)；

（2）自然絕經(jīng)女性；

（3）病例資料記錄詳細(xì)完整；

（4）知情同意，志愿受試；

（5）中醫(yī)辨證均為氣滯血瘀證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）過敏體質(zhì)；或已知對本藥成分過敏者；

（2）有心、肝、肺、腎等全身性嚴(yán)重疾病病史；

（3）使用可能在6個月內(nèi)影響骨代謝的降鈣素或性激素等藥物；

（4）靜點(diǎn)唑來膦酸前已有發(fā)熱、感冒或肌肉關(guān)節(jié)酸痛者；

（5）同時參加其他類藥物試驗(yàn)的患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）在試驗(yàn)期間，出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷排除本試驗(yàn)；

（2）在試驗(yàn)期間，患者病情惡化，或出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損害，剔除試驗(yàn)；

（3）在試驗(yàn)期間，患者依從性差，剔除試驗(yàn)；

（4）在試驗(yàn)期間，患者拒絕繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，并向研究者提出要退出試驗(yàn)的患者，剔除試驗(yàn)；

（5）在試驗(yàn)期間，如果患者未完成規(guī)定的治療過程，則剔除試驗(yàn)；

（6）在試驗(yàn)期間，由于各種原因失訪者，則剔除試驗(yàn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

試驗(yàn)分組與治療：受試者簽定知情同意書后，選擇隨機(jī)分組法，隨機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，將受試者分為干預(yù)組、對照組。干預(yù)組：當(dāng)受試者靜點(diǎn)唑來膦酸后1小時及次日早晚餐后口服柴葛解肌湯，若出現(xiàn)發(fā)熱體溫≥38.5攝氏度，及時對癥治療（吲哚美辛 0.1克，肛門納入，每日2 次）?？诜兴幗M成：柴胡 6g，干葛 9g，甘草 3g，黃芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍藥6g，桔梗 3g。服藥方法：煎藥取汁400mL，加生姜3片，大棗2枚，石膏12克，分2份，每次口服200mL。

對照組：當(dāng)受試者靜點(diǎn)唑來膦酸后，無其余藥物給予，若出現(xiàn)發(fā)熱體溫≥38.5攝氏度，及時對癥治療（吲哚美辛 0.1克，肛門納入，每日2 次）。

在治療（住院）期間，連續(xù)監(jiān)測患者的體溫變化情況和相關(guān)的急性期反應(yīng)癥狀，并詳細(xì)記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

備注：唑來膦酸給藥方式：成人每次4mg，用100mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注，輸液時間不少于15min。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 一般記錄項目

受試者姓名，住院號或門診號，試驗(yàn)開始日期。

1.4.2 觀察指標(biāo)及時點(diǎn)

1.4.2.1 一般情況

（1）性別；

（2）年齡；

（3）骨密度檢測數(shù)值；

（4）心率、血壓；

（5）血常規(guī)、肝腎功指標(biāo)。

1.4.2.2 主要結(jié)局指標(biāo)

（1）發(fā)熱率；

（2）肌肉、關(guān)節(jié)疼痛情況：應(yīng)用疼痛 VAS 評分評價疼痛情況。（VAS，即視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale/Score，簡稱VAS)：該法比較靈敏，有可比性。在紙上面劃一條10厘米的水平線，每1cm，標(biāo)注相應(yīng)0-10數(shù)字，橫線的一端為0：表示無痛；3分以下：有輕微疼痛，能忍受；4分-6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7分-10分：患者自覺漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛無法忍受，影響食欲和睡眠[15]（見圖1）。

圖1 VAS評分表

提示：圖中痛尺長為10cm，分別代表各疼痛程度的疼痛分值，分值是以患者自己所感受的疼痛表現(xiàn)，選擇水平線上的疼痛分值，作標(biāo)記，以提示該患者疼痛的強(qiáng)度以及心理感受的程度。

1.4.2.3 次要結(jié)局指標(biāo)

感冒中醫(yī)證候評分：惡寒發(fā)熱、無汗或少汗、鼻塞、咽部發(fā)癢或疼痛、頭部和身體疼痛，共5種癥狀，每種癥狀按輕重各級積0-2分，共10分，見附圖1。

1.4.2.4 安全性指標(biāo)

全血細(xì)胞分析，電解質(zhì)，肝功，腎功。

1.5 統(tǒng)計方法

1.5.1 樣本含量

本研究依據(jù)主要中醫(yī)癥狀積分法，研究所需的樣本含量計算方式采用兩樣本均數(shù)比較公式計算 ，公式如下：

根據(jù)柴葛解肌湯治療唑來膦酸治療老年骨質(zhì)疏松后的文獻(xiàn)查閱及臨床觀察研究結(jié)果，運(yùn)用主要中間指標(biāo)，課題采用PEMS3.0 for windows軟件，α=0.05，則Z0.05/2=1.96；β=0.20，則Z0.20=0.842。其中合并標(biāo)準(zhǔn)差σ、δ經(jīng)文獻(xiàn)查閱分別為：σ=0.38，δ=0.32。樣本量估算結(jié)果為每組30例，干預(yù)組及對照組共60例。再結(jié)合預(yù)期脫落率10%，共6例，本課題總樣本量估算為66例，以1:1分為兩組，則N=66，兩組各33例。

1.5.2 隨機(jī)方法

依據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等標(biāo)準(zhǔn)篩查后的所有患者符合條件的患者，依據(jù)患者入院順序編號為1，2，3…66。再運(yùn)用SPSS 22.0軟件，產(chǎn)生隨機(jī)序列號，對應(yīng)分配。將66例受試者隨機(jī)分為干預(yù)組與對照組，兩組均為33例。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計

依據(jù)課題研究結(jié)果，運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，對本課題的所有計量資料先進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，若資料符合正態(tài)分布，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)性的計量資料，則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，總納入66例患者，均合格入組。合格入組患者均為新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院骨一科2018年1月至2018年12月就診的共66例住院部就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者。本課題采用隨機(jī)數(shù)字表法，以1：1比例分為干預(yù)組和對照組，每組33例。脫落11例，最終統(tǒng)計量為55例。其中對照組28例，年 齡 45～70歲，(60.11±6.07)歲；心 率 (72.61±11.19)次 /分；血 壓：收 縮 壓（124.29±17.80）mmHg，舒 張壓（73.00±8.77）mmHg；WBC（5.80±1.40）（10～9/L)；RBC（5.80±1.40）（10～9/L)；血小板（240.96±60.51）（10～9/L)；ALT（18.84±8.58）（U/L）；AST（22.76±7.29）（U/L）；尿素（5.01±1.07）（mmol/L）；肌酐（63.04±8.37）（umol/L）；血鉀（3.91±0.32）（mmol/L）；干預(yù)組總 27例，年齡 50～70歲，(60.96±5.89)歲；心率 (76.00±11.38)次/分；血壓：收縮 壓（127.81±12.20）mmHg，舒 張 壓（76.1±7.92）mmHg；WBC（5.69±2.02）（10～9/L)；RBC（4.34±0.36）（10～9/L)；血小板（221.52±65.17）（10～9/L)；ALT（19.14±8.6）（U/L）；AST（21.47±4.97）（U/L）；尿 素（5.39±1.41）（mmol/L）；肌酐（70.98±19.43）（umol/L）；血鉀（3.80±0.61）（mmol/L）；兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表2。

表2 兩組一般情況比較（ ）

表2 兩組一般情況比較（ ）

注：兩組一般情況比較，P值均大于等于0.05，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

項目 對照組（28） 干預(yù)組（27） t P年齡（歲） 60.11±6.07 60.96±5.89 -0.51 0.60心率（次/分） 72.61±11.19 76.00±11.38 -1.11 0.27收縮壓（mmHg） 124.29±17.80 127.81±12.20 -0.86 0.40舒張壓（mmHg） 73.00±8.77 76.1±7.92 -1.36 0.18 WBC（10～9/L) 5.80±1.40 5.69±2.02 0.23 0.82 RBC（10～9/L) 4.46±0.46 4.34±0.36 0.60 0.55血小板（10～9/L） 240.96±60.51 221.52±65.17 1.14 0.26 ALT（U/L） 18.84±8.58 19.14±8.6 -0.13 0.90 AST（U/L） 22.76±7.29 21.47±4.97 0.76 0.45尿素（mmol/L） 5.01±1.07 5.39±1.41 -1.14 0.26肌酐（umol/L） 63.04±8.37 70.98±19.43 -1.98 0.05血鉀（mmol/L） 3.91±0.32 3.80±0.61 0.84 0.60

2.2 主要結(jié)局指標(biāo)

發(fā)熱率為本課題的主要結(jié)局指標(biāo)，兩組比較結(jié)果如表3所示：

發(fā)熱情況：對照組未發(fā)熱數(shù)17例，發(fā)熱數(shù)11例；干預(yù)組未發(fā)熱數(shù)20例，發(fā)熱數(shù)7例；經(jīng)卡方檢驗(yàn)，卡方值1.114，P值0.291，兩組無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組發(fā)熱情況比較

2.3 次要結(jié)局指標(biāo)

表4 兩組中醫(yī)證候分?jǐn)?shù)

3 討論

“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范疇即是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)學(xué)認(rèn)識中的歸屬，其主要病因病機(jī)可以概括為腎精虧虛、骨失濡養(yǎng)，同時與肝、脾等臟腑功能密切相關(guān)而致的累積全身骨骼的衰老性退行性疾病。雖然病性虛實(shí)各表，然總歸于腎精匱乏而致，骨失滋養(yǎng)而為。同時，由于該病累積多個臟器系統(tǒng)，但概括起來可以認(rèn)為，凡是能夠?qū)е禄蛟O(shè)計腎陽虛弱、血瘀氣滯、腎虛血瘀、脾腎陽虛、肝腎陰虛以及等，則均可導(dǎo)致該病的發(fā)生與發(fā)展。故中醫(yī)學(xué)認(rèn)識中將該病分為六個常見證型:即腎陽虛證、氣滯血瘀證、脾腎虧虛證、脾胃陽虛證、腎虛血瘀證及肝腎虧虛證。本研究納入病人均為氣滯血瘀型。

藥物性發(fā)熱屬于中醫(yī)學(xué)范疇中的外感發(fā)熱。病因病機(jī)為：六淫之邪或溫?zé)嵋叨局畾馊肭?，正不能御外，?dǎo)致營衛(wèi)失和，臟腑陰陽失調(diào)。體溫呈現(xiàn)病理性升高，伴有惡寒、面赤、煩躁、脈數(shù)等為主要臨床表現(xiàn)的一類外感病證。

辛涼解肌，兼清里熱的經(jīng)典方劑柴葛解肌湯由明代醫(yī)家陶華撰著的《傷寒六書》所收。此方柴胡 6g，干葛 9g，甘草3g，黃芩 6g，羌活 3g，白芷 3g，芍藥 6g，桔梗 3g。服藥方法：煎藥取汁400mL，加生姜3片，大棗2枚，石膏12g，分2份，每次口服200mL。方中柴胡、葛根為君藥，柴胡味辛、苦，性微寒，善于和解表里，解郁疏肝、托舉陽氣?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“主心腹腸胃結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新?！备鸶陡?、辛，性涼。善于解肌退熱，升陽透疹，生津止渴?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云：“主消渴，身大熱，嘔吐，諸痹，起陰氣，解諸毒。”因此，二藥合用具有解肌退熱、條達(dá)氣機(jī)，透熱解郁，清熱解毒止痛之功。方中羌活、白芷、黃芩、石膏合為臣藥，羌活，味辛性溫，長于解表散寒，祛風(fēng)勝濕，止痛，白芷， 味辛性溫，長于解表散寒，祛風(fēng)止痛，燥濕止帶，消腫排膿，故二藥合用能行能散，祛風(fēng)勝濕、止痛，消腫排膿； 黃芩，味苦性寒，功善清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。石膏，味甘辛性寒，功用瀉火清熱，除煩生津止渴。故二藥合用清瀉郁熱，除煩解毒。同時關(guān)于石膏性寒問題，究竟是“大寒”還是“微寒”的問題，人體是否可以接受，歷代醫(yī)家均存有較多爭議，《神農(nóng)本草經(jīng)》中的論述較為貼切：“石膏，味辛、微寒，主中風(fēng)寒熱，心下逆氣，驚喘，口干舌焦，不能息產(chǎn)乳，金瘡?！苯酃?、白芍、大棗、生姜是為佐藥，桔梗，味苦辛性平，功善宣肺、祛痰，利咽、排膿，《珍珠囊藥性賦》言其：“一為諸藥之周楫，一為肺部之引經(jīng)”，可知桔梗即能解表宣肺，又能如船楫般載諸藥直達(dá)病所在之處。白芍配大棗取養(yǎng)血斂陰之意，即可防疏散太盛，又可治傷陰之過。甘草調(diào)和諸藥為使藥。其配伍特點(diǎn)為：溫清并用，側(cè)重于辛涼清熱；表里兼治，側(cè)重于透熱散邪。趙欣、黃飛、鄭芳麗等多位學(xué)者[16-18]通過積極思考及臨床應(yīng)用后證明，本方具有解肌清熱，行氣開郁，解毒止痛、消腫排膿、祛風(fēng)勝濕、除煩止渴等功效，不僅除了可以廣泛應(yīng)用外感風(fēng)寒，郁里化熱等外感表證外，還可應(yīng)用于男科、婦科、皮膚科等復(fù)雜病癥。同時，在“發(fā)皇古意，融匯新知”的基礎(chǔ)上，在“方證相應(yīng)”，“異病同治”理論的指導(dǎo)下，為柴葛解肌湯在緩解藥物性發(fā)熱癥狀具有較好理論基礎(chǔ)和臨床療效。

本研究提示：柴葛解肌湯，以表里雙解為法治，不必限于三陽合病，當(dāng)唑來膦酸靜點(diǎn)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者產(chǎn)生急性期不良反應(yīng)時，亦可運(yùn)用。經(jīng)典古方的運(yùn)用，在于變通，本研究運(yùn)用柴葛解肌湯干預(yù)治療唑來膦酸靜點(diǎn)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者產(chǎn)生急性期不良反應(yīng)，既不失古人立方之本意，又不拘泥于此方，機(jī)圓法活，通常達(dá)變?！秱摗分倬霸疲骸暗娨蛔C便是不必悉俱”就是這個道理。

經(jīng)上述研究結(jié)果的分析，提示柴葛解肌湯預(yù)防性口服干預(yù)對唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥急性期不良反應(yīng)，有顯著的預(yù)防及緩解作用。