言京禮 李江恒 黃永全 謝秉言 蔣 武

(廣西南寧市婦幼保健院婦幼健康和計(jì)劃生育服務(wù)部，南寧市 530022，電子郵箱：414303852@qq.com)

地中海貧血(地貧)是一種常染色體隱性遺傳病，其特征是由于血紅蛋白的一個(gè)或多個(gè)珠蛋白鏈的合成減少或缺失，導(dǎo)致小細(xì)胞低色素性貧血[1]。地貧主要有α地貧和β地貧兩種類型，其臨床癥狀輕重不一，可無癥狀，亦可引起嚴(yán)重貧血，損害肝臟、心臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)等[2-3]。地貧在地中海周邊地區(qū)、中東、非洲和東南亞等地區(qū)比較高發(fā)。我國(guó)α地貧、β地貧和αβ復(fù)合型地貧總體發(fā)病率分別為7.88%、2.21%和0.48%，其中廣西α地貧和β地貧發(fā)病率最高[4]。目前，地貧已經(jīng)成為我國(guó)一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，給我國(guó)帶來了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不少研究表明，妊娠合并地貧可增加不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體重等[5-9]。但是這些研究均是分析父母一方或雙方攜帶地貧基因?qū)θ焉锝Y(jié)局的影響，很少?gòu)奶寒a(chǎn)前診斷的角度探討胎兒地貧對(duì)妊娠結(jié)局的影響。本研究通過分析與丈夫同型的地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果及胎兒地貧對(duì)妊娠及新生兒結(jié)局的影響，為預(yù)防地貧和不良妊娠結(jié)局提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過廣西人口健康信息業(yè)務(wù)應(yīng)用平臺(tái)中的桂婦兒健康服務(wù)信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索2016年1月至2018年12月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院、南寧市婦幼保健院和南寧市第二人民醫(yī)院進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷的地貧孕婦資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：地貧類型與丈夫同型，均是單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡、民族、產(chǎn)前診斷孕周等資料記錄不完整、內(nèi)容缺失；(2)無妊娠結(jié)局；(3)孕前患有其他疾病，如糖尿病、心臟病、慢性高血壓、貧血等。最終納入1 069例，其中 837例為α地貧基因攜帶者，225例為β地貧基因攜帶者，7例為αβ復(fù)合型地貧基因攜帶者。

1.2 觀察指標(biāo) (1)人口學(xué)指標(biāo)：年齡、民族、產(chǎn)前診斷孕周、產(chǎn)前診斷檢查方法等；(2)胎兒產(chǎn)前診斷結(jié)果；(3)妊娠結(jié)局及新生兒指標(biāo)：人工終止妊娠情況、剖宮產(chǎn)情況、分娩孕周、早產(chǎn)(28周≤孕周<37周)情況，新生兒出生時(shí)身長(zhǎng)、體重以及低體重兒(體重<2 500 g)、巨大兒(體重≥4 000 g)發(fā)生情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel 2016及SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用χ2分割法(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 1 069例孕婦年齡為16～46(29.40±5.54)歲；漢族473例(44.25%)，壯族575例(53.79%)，其他民族21例(1.96%)。孕婦產(chǎn)前診斷孕周為9～39(19.38±4.07)周，在產(chǎn)前地貧基因診斷中有133例(12.44%)采用絨毛取樣檢查，857例(80.17%)采用羊膜腔穿刺檢查和79例(7.39%)采用臍帶穿刺檢查。

2.2 胎兒產(chǎn)前診斷結(jié)果

2.2.1 837例同型α地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果：胎兒產(chǎn)前診斷為正常的204例(24.37%)，靜止型α地貧140例(16.73%)，輕型α地貧283例(33.81%)，中間型α地貧117例(13.98%)，重型α地貧93例(11.11%)。共檢出21種基因型，以--SEA/αα最為常見，占31.90%；檢出罕見基因型--THAI/αα 4例(0.48%)、--THAI/αWSα 1例(0.12%)和HKαα/--SEA1例(0.12%)。見表1。

表1 837例同型α地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果

2.2.2 225例同型β地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果：胎兒產(chǎn)前診斷為正常的47例(20.89%)，輕型β地貧110例(48.89%)，中間型或重型β地貧68例(30.22%)，包括中間型β地貧2例(0.89%)，中間型/重型β地貧17例(7.56%)，重型β地貧49例(21.78%)。檢出27種基因型，以βCD41-42/βN最為常見，占21.78%。見表2。

表2 225例同型β地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果

2.2.3 7例同型αβ復(fù)合型地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果：根據(jù)孟德爾遺傳定律，同為αβ復(fù)合型地貧的夫婦可以懷上αβ復(fù)合型地貧、α地貧和β地貧胎兒。7例胎兒中，檢出輕型β地貧復(fù)合靜止型α地貧2例(28.57%)，基因型分別為βCD17/βN復(fù)合αWSα/αα、βE/βN復(fù)合-α4.2/αα；輕型β地貧復(fù)合輕型α地貧1例(14.29%)，基因型為βCD17/βN復(fù)合--SEA/αα；輕型β地貧復(fù)合中間型α地貧1例(14.29%)，基因型為βCD41-42/βN復(fù)合--SEA/-α4.2；中間型β地貧復(fù)合靜止型α地貧1例(14.29%)，基因型為β-28/βCD41-42復(fù)合αQSα/αα；還檢出輕型α地貧2例(28.57%)，基因型分別為--SEA/αα、αWSα/αWSα。

2.3 1 069例同型地貧孕婦妊娠結(jié)局 經(jīng)知情同意后，胎兒產(chǎn)前診斷為重型α地貧的孕婦全部選擇了終止妊娠，產(chǎn)前診斷為中間型α地貧、中間型或重型β地貧的孕婦分別有34.19%(40/117)、92.65%(63/68)選擇了終止妊娠。本研究將產(chǎn)前診斷為正常基因型和靜止型α地貧列入對(duì)照組，輕型α地貧、輕型β地貧、輕型β地貧復(fù)合靜止型α地貧、輕型β地貧復(fù)合輕型α地貧列入輕型地貧組，中間型及重型α地貧、中間型或重型β地貧、輕型β地貧復(fù)合中間型α地貧和中間型β地貧復(fù)合靜止型α地貧列入中重型地貧組，其中中重型地貧組人工終止妊娠率高于對(duì)照組和輕型地貧組，剖宮產(chǎn)率高于輕型地貧組，低體重兒發(fā)生率高于對(duì)照組(均P<0.017)，而3組分娩孕周、出生時(shí)身長(zhǎng)及體重、早產(chǎn)及巨大兒發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3～4。

表3 3組妊娠結(jié)局比較

表4 3組新生兒指標(biāo)比較

3 討 論

地貧在中國(guó)主要分布在長(zhǎng)江以南地區(qū)，以廣西和廣東等省(區(qū))發(fā)生率最高，已成為中國(guó)南方地區(qū)最常見且影響最大的遺傳性疾病之一[4]。α地貧在臨床上分為靜止型、輕型、中間型和重型，其中靜止型α地貧患者的血紅蛋白水平可正常，且無臨床癥狀；輕型α地貧患者會(huì)出現(xiàn)輕微的小細(xì)胞低色素性貧血，可有疲勞或頭暈癥狀；而中間型α地貧患者則出現(xiàn)輕到中度的小細(xì)胞低色素性貧血或血紅蛋白H病；重型α地貧將導(dǎo)致胎兒水腫，胎兒容易出現(xiàn)嚴(yán)重宮內(nèi)缺氧或?qū)m內(nèi)死亡[10]。β地貧根據(jù)臨床表現(xiàn)分為輕型、中間型和重型，輕型β地貧患者僅表現(xiàn)低色素的輕度貧血，可無臨床癥狀；中間型β地貧患者的貧血癥狀介于輕型和重型之間，基本可正常生活，偶爾需要輸血；重型β地貧患者則有嚴(yán)重的低色素小細(xì)胞性貧血，其出生后需要終生輸血[10]。由此可見，重型地貧的危害頗大，然而目前尚無根治的方法，故對(duì)與丈夫同型的地貧孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷和選擇性終止妊娠，從而防止重型地貧兒出生非常必要。

本研究中，837例與丈夫同型的α地貧孕婦的產(chǎn)前診斷結(jié)果顯示，重型α地貧共93例(11.11%)，中間型α地貧117例(13.98%)，基因類型以--SEA/αα為主，與余夏等[11]的研究結(jié)果相似；此外，該組胎兒還檢出罕見基因型--THAI/αα 4例(0.48%)、--THAI/αWSα 1例(0.12%)和HKαα/--SEA1例(0.12%)，提示地貧篩查雙方陽性夫婦進(jìn)行基因診斷時(shí)，除了檢測(cè)常見的地貧基因型外，還應(yīng)檢測(cè)罕見地貧基因型，以避免孕婦產(chǎn)前診斷時(shí)漏診[12-13]。225例與丈夫同型的β地貧孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果顯示，中間型或重型β地貧68例(30.22%)，基因類型以βCD41-42/βN為主，與廖晗獻(xiàn)等[14]的研究結(jié)果相似。

本組病例中重型α地貧檢出率低于Lai等[15]報(bào)告的南寧市2002～2016年的研究數(shù)據(jù)(24.91%)；而重型地貧胎兒總檢出率為14.87%[(93+49+17)/1 069]，也低于Zhao等[16]針對(duì)梅州市的研究結(jié)果。經(jīng)知情同意后，胎兒產(chǎn)前診斷為重型α地貧的孕婦全部選擇了終止妊娠，絕大部分(92.65%)產(chǎn)前診斷為中重型β地貧的孕婦選擇了終止妊娠，但是產(chǎn)前診斷為中間型α地貧的孕婦中，只有34.19%選擇了終止妊娠。防止中間型地貧胎兒的出生仍然是重大的公共衛(wèi)生問題，因此優(yōu)生遺傳門診醫(yī)生要綜合考慮影響終止妊娠的因素，進(jìn)行有針對(duì)性的妊娠指導(dǎo)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在充分告知的前提下尊重患者的選擇。

國(guó)外有學(xué)者報(bào)告，妊娠合并地貧容易導(dǎo)致早產(chǎn)或低出生體重的發(fā)生[5-7]。國(guó)內(nèi)也有研究資料顯示，妊娠合并地貧可能增加新生兒出生體重降低、低體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-17]。此外，相對(duì)一方罹患地貧，父母雙方罹患地貧時(shí)早產(chǎn)和低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。本研究結(jié)果顯示，中重型地貧組低體重兒發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.017)，表明低體重兒發(fā)生可能與胎兒地貧嚴(yán)重程度有關(guān)。中重型地貧胎兒更容易出現(xiàn)貧血，導(dǎo)致血液中血紅蛋白濃度降低，引起胎兒宮內(nèi)缺氧，因此增加低體重兒發(fā)生率[18]。此外，中重型地貧組剖宮產(chǎn)率亦高于輕型地貧組(P<0.017)，可能原因是中重型地貧胎兒更容易出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫，從而導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率提高[19]。此外，本研究中重型地貧組人工終止妊娠率高于輕型地貧組(P<0.017)，這可能與醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的選擇性醫(yī)學(xué)干預(yù)有關(guān)。

攜帶者篩查、基因診斷、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷是預(yù)防重型地貧的有效措施[16]。本研究中，通過對(duì)與丈夫同型的地貧孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，有效阻止了重型地貧患兒的出生，這或可為南寧市制定預(yù)防重型地貧政策提供科學(xué)依據(jù)。此外，胎兒中重型地貧可能與孕婦剖宮產(chǎn)、低體重兒發(fā)生增加有關(guān)。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)地貧孕婦的健康教育，使其能正確認(rèn)識(shí)地貧對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響，從而提高其圍產(chǎn)保健意識(shí)和胎兒地貧產(chǎn)前診斷的依從性。本研究樣本量較小，未對(duì)孕婦地貧分型進(jìn)行分層分析，存在一定局限性，胎兒地貧對(duì)妊娠結(jié)局影響的差異仍需進(jìn)一步探討。