董 瑛 葛宏松 周 潔 曹婷婷 冉 穎 張 成 吳健平

安徽省兒童醫(yī)院皮膚科，合肥，230051

嬰兒血管瘤是嬰兒期最常見(jiàn)的良性腫瘤,發(fā)病率約為4%～5%[1,2]，女性發(fā)病率高于男性[3]。其主要病理特征是血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增生。據(jù)統(tǒng)計(jì)不到10%在出生時(shí)發(fā)現(xiàn)，90%在出生后4周內(nèi)出現(xiàn)。出生后1～3個(gè)月為血管瘤的早期增殖期，瘤體大小可達(dá)到最終面積的80%[4]?？焖僭鲋称谕ǔ０l(fā)生在出生后5～7周，開(kāi)始治療的最佳時(shí)間是1個(gè)月[5]。6～9個(gè)月為晚期增殖期，最終在數(shù)年后逐漸消退。未經(jīng)治療的瘤體消退后有50%左右殘存瘢痕、萎縮、色素減退、皮膚松弛等皮膚改變，5%～10%生長(zhǎng)迅速或位于特殊部位的血管瘤，可能導(dǎo)致潰瘍、畸形、毀容、功能障礙甚至危及生命，因此早期的積極干預(yù)是必要的[6]。血管瘤的治療方法包括局部外用藥物、局部注射、口服藥物、激光及聯(lián)合治療等，傳統(tǒng)的治療方法如冷凍、同位素療法等，由于有形成永久性疤痕的高風(fēng)險(xiǎn)，在臨床應(yīng)用中受到限制。激光以其安全、高效、不良反應(yīng)少、可重復(fù)性等特點(diǎn)，在血管瘤的多種治療方法中有明顯優(yōu)勢(shì)。脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)治療血管瘤，通過(guò)選擇性光熱作用，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)氧合血紅蛋白變性凝固，形成微血栓阻塞血管，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而達(dá)到抑制和治療血管瘤的目的。PDL目前是鮮紅斑痣治療金標(biāo)準(zhǔn)[7]。由于穿透深度的限制，脈沖染料激光在治療增厚的皮膚方面療效較差，主要用于治療淺表血管瘤 。為了探討不同部位淺表血管瘤是否有不同的治療效果，我們比較了科室2017年12月至2020年1月595 nm PDL治療面部和四肢淺表血管瘤的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月至2020年1月在我院皮膚科收治的91例淺表血管瘤患兒的臨床資料，其中43例累及面部(面部組)，48例累及四肢(肢體組)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或在治療期間接受過(guò)其他治療；②信息不完整；③有兩個(gè)或兩個(gè)以上的不同部位的血管瘤患兒；④深部、多發(fā)性血管瘤。

1.2 儀器 激光治療采用vbeam II型脈沖染料激光(Candela，美國(guó))，波長(zhǎng)595 nm，脈寬0.45～40 ms，頻率為1.5 Hz，能量4～40 J/cm2，光斑直徑為3～10 mm，DCD動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)：噴射時(shí)間0～100 ms，噴射延遲10～100 ms。

1.3 方法 治療前簽署知情同意書(shū)，使用同一數(shù)碼相機(jī)，相同角度及基本相同的參數(shù)拍照存檔，以備日后資料分析。患兒、操作者及參與治療者均佩戴濾光鏡或眼罩。根據(jù)皮損類(lèi)型、部位、患兒年齡及激光作用于皮損的即刻反應(yīng)來(lái)選擇治療參數(shù)。光斑直徑常用7 mm，脈寬1.5～3 ms，能量密度7～12 J/cm2。為了減輕疼痛，保護(hù)皮膚，減少不良反應(yīng)，治療后即刻用冰敷10～20 min，治療間隔4～8周。

1.4 療效和不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)最后一次PDL治療3～6個(gè)月后的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將病變的顏色變化與第一次治療前的照片進(jìn)行比較，并在最后一次治療后隨訪(fǎng)3～12個(gè)月。根據(jù)顏色和病變大小的變化，我們將病變的改善程度分為四種類(lèi)型：痊愈(≥90%)，顯效(60%～89%)，有效(30%～59%)，無(wú)效(<30%或病變擴(kuò)展)。有效率=(痊愈+顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%，治愈率=痊愈人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。即刻反應(yīng)包括疼痛、紫癜、水腫、水皰。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)包括萎縮性瘢痕、增生性瘢痕、色素沉著、色素減退、潰瘍等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料(發(fā)病年齡、皮損面積、治療次數(shù))根據(jù)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析呈非正態(tài)分布，以中位數(shù)(M)和四分位數(shù)間距(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料(男女比例、治療療效、不良反應(yīng))以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料數(shù)據(jù)分析 本研究于2017年12月至2020年1月共登記91例淺表血管瘤患兒(表1)。其中男34例，女57例，其中面部組43例(男16例，女27例)，四肢組48例(男18例，女30例)。發(fā)病年齡(Z=-0.941,P=0.347)、性別比較(χ2=0.001,P=0.977)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但面部組皮損面積和四肢組皮損面積(Z=-3.599，P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，面部治療次數(shù)和四肢治療次數(shù)(Z=-2.25，P=0.024)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 接受PDL治療的2組淺表血管瘤患者的基線(xiàn)數(shù)據(jù)

2.2 療效分析 面部組痊愈23例(53.5%)，顯效11例(25.6%)，有效3例(7.0%)，其余6例(14.0%)無(wú)效。四肢組痊愈35例(72.9%)，顯效6例(12.5%)，有效7例(14.6%)。面部和肢體組有效率分別為86%和100.0%。結(jié)果表明，595 nm脈沖染料激光在肢體的治療效果優(yōu)于面部，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.313，P=0.010)。治療效果見(jiàn)圖1,2。

圖1 面部治療前后比較 1a:面部治療前;1b:面部治療后

圖2 上肢治療前后比較 2a:上肢治療前;2b:上肢治療后

2.3 不良反應(yīng)分析 PDL治療過(guò)程中出現(xiàn)的紅腫、紫癜、水皰的即刻反應(yīng)， 通常在1～2周內(nèi)基本消退。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)包括局部色素改變(色素減退和色素沉著)和瘢痕(增生性瘢痕和萎縮性瘢痕)。兩組的不良反應(yīng)比較結(jié)果見(jiàn)表2，面部組不良反應(yīng)10例(23.3%)，四肢組不良反應(yīng)8例(16.7%)。兩組不良反應(yīng)無(wú)顯著性差異(χ2=0.747，P=0.688)。

表2 PDL治療面部和四肢部位淺表血管瘤的不良反應(yīng) 例

3 討論

早期用于治療血管瘤的激光有氬離子激光、CO2激光，由于其對(duì)組織的非特異性熱損傷，瘢痕及色素沉著等并發(fā)癥高發(fā)，限制了其在血管瘤治療中的應(yīng)用，取而代之的是脈沖染料激光、倍頻Nd:YAG激光(KTP激光)、Nd:YAG激光、點(diǎn)陣激光等，各種激光均有不同的適用范圍。PDL的平均穿透深度是0.8 mm，不會(huì)對(duì)深部組織產(chǎn)生影響。由于PDL治療相對(duì)簡(jiǎn)單，且并發(fā)癥少見(jiàn)，因此已成為淺表血管瘤的首選激光治療方法[8]。595 nm脈沖染料激光以其較長(zhǎng)的波長(zhǎng)和更確切的療效優(yōu)于585 nm脈沖染料激光，已被廣泛應(yīng)用于皮膚血管異常性疾病。配有動(dòng)態(tài)冷卻裝置(DCD)的595 nm脈沖染料激光，用于治療血管異常性皮膚病，可減輕疼痛并防止周?chē)＝M織和皮下組織損傷，大大降低了皮膚萎縮、色素沉著等不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。其用于增殖期血管瘤可以控制瘤體生長(zhǎng)，用于消退期血管瘤，可以淡化血管瘤的顏色和毛細(xì)血管擴(kuò)張性紅斑，或促進(jìn)潰瘍愈合。有文獻(xiàn)報(bào)道595 nm脈沖染料激光治療兒童淺表血管瘤的整體有效率高達(dá)91.17%[10]。

在我們的研究數(shù)據(jù)中，兩組病例中女性患者均高于男性。血管瘤在女性更常見(jiàn)的具體原因尚不清楚，既往有研究證實(shí)雌激素與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)，雌激素通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-a(VEGF-A)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)等一些關(guān)鍵的血管生成因子在血管瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]。本研究發(fā)現(xiàn)面部與肢體損傷面積大小不同，肢體損傷面積大于面部，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.599，P<0.001)(表1)。我們推測(cè)這種差異與四肢的血管分布特征有關(guān)。Reimer等[12]發(fā)現(xiàn)四肢血管瘤位置可能與胚胎發(fā)育過(guò)程中動(dòng)脈供血的解剖學(xué)變異有關(guān)，推測(cè)這可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育早期暫時(shí)性的局部組織缺氧。無(wú)論血管瘤位于何處，必須經(jīng)過(guò)多次PDL治療，一般治療間隔為4～8周左右。結(jié)果分析表明，面部淺表血管瘤的治療次數(shù)多于四肢淺表血管瘤的治療次數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.25，P<0.05)。

595 nm PDL治療血管性疾病的效果受皮損厚度的影響，激光照射面部皮膚至血管瘤的深度遠(yuǎn)比四肢深，因此從理論上推測(cè)，激光治療面部血管瘤的效果要好于四肢，但在我們的臨床工作中發(fā)現(xiàn)結(jié)果并非如此。盡管四肢淺表血管瘤的病變面積較大，但是經(jīng)過(guò)多次治療后肢體皮損的治愈率較高，后期通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)大部分四肢血管瘤完全消退，患兒家長(zhǎng)對(duì)治療效果普遍滿(mǎn)意。所以，我們進(jìn)行了對(duì)照研究，結(jié)果表明，595 nm PDL治療面部淺表血管瘤有效率為86%，而對(duì)四肢淺表血管瘤的有效率接近100%，四肢組優(yōu)于面部組，尤其是在痊愈和無(wú)效兩種類(lèi)型。Chen等[13]在小樣本的研究中證實(shí)，PDL治療手部淺表血管瘤相比其他部位更有效,主觀評(píng)價(jià)上有顯著性差異，這與我們的研究結(jié)果相一致。

Yu等[14]發(fā)現(xiàn)PDL治療側(cè)面部和中央面部的鮮紅斑痣療效存在差異，并證實(shí)血管位置和直徑的差異可能是造成鮮紅斑痣對(duì)PDL治療反應(yīng)不同的原因。造成面部和四肢淺表血管瘤的療效差異原因目前尚不清楚，推測(cè)可能存在以下幾個(gè)原因：①面部與四肢的血管瘤存在組織學(xué)差異，血管的位置、直徑、血紅蛋白含量以及周?chē)\(yùn)可能導(dǎo)致對(duì)脈沖染料激光的敏感性有差異；②不同部位血管瘤的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平有差異，四肢的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平較低，即使不進(jìn)行治療,四肢部位的血管瘤更容易消退。Cao等[15]研究證實(shí)增殖期血管瘤患者經(jīng)過(guò)PDL數(shù)次治療后，血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平明顯下降，PDL照射可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 mRNA表達(dá)，提高細(xì)胞凋亡率，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；③面部和四肢血管瘤的雌激素受體存在差異，在激光的干預(yù)下，肢體血管內(nèi)皮細(xì)胞或許更容易凋亡。

PDL治療后出現(xiàn)的即刻不良反應(yīng)以紅斑、水腫、紫癜、水皰、結(jié)痂等最為常見(jiàn)。這些不良反應(yīng)通常在治療后7～14日內(nèi)恢復(fù)。 PDL治療淺表血管瘤常出現(xiàn)色素改變(色素減退和色素沉著)、萎縮性瘢痕等不良反應(yīng)。萎縮性瘢痕通常伴有色素改變，隨訪(fǎng)數(shù)月后大部分不良反應(yīng)逐漸消失。595 nm脈沖染料激光對(duì)黑色素的吸收相對(duì)較低，因此發(fā)生色素改變的風(fēng)險(xiǎn)較低，我們認(rèn)為色素的變化主要與治療過(guò)程中激光能量和脈寬有關(guān)。大部分色素的變化只是暫時(shí)的，治療結(jié)束后會(huì)逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)激光能量過(guò)大或多次治療時(shí)，皮膚容易發(fā)生萎縮。大部分皮膚萎縮也是暫時(shí)的，3～6個(gè)月后即可恢復(fù)正常。

綜上所述，595 nm脈沖染料激光對(duì)面部和肢體淺表血管瘤的治療反應(yīng)存在差異，其機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。由于我們的研究樣本數(shù)較少，隨訪(fǎng)時(shí)間有限，因此還需要更大樣本量、更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這種差異。